Behandling af ADHD hos patienter med gastrisk bypass

Medicinsk behandling af patienter med tidligere gastrisk bypass

Gastrisk bypass påvirker absorptionen af lægemidler individuelt. Hos disse patienter er det sandsynligt, at lægemidler der kræver længere absorptionstid, herunder orale depotpræparater, har reduceret biotilgængelighed.

Gastrisk bypass

Den hyppigste fedme-operation i Danmark er den såkaldte Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB), hvor mavesækken reduceres i størrelse og kobles sammen med den midterste del af tyndtarmen, jejunum. Herved forbigås (”bypasses”) størstedelen af mavesækken, tolvfingertarmen og første del af jejunum(2). Dette medfører nedsat optag af kalorier, og kan potentielt også forårsage malabsorption af bl.a. næringsstoffer, som vitaminer, samt lægemidler(3).

Ændret absorption hos RYGB patienter

Der er flere faktorer, der kan påvirke absorptionen af lægemidler efter RYGB operation; f.eks. optages stort set alle lægemidler i den første del af tyndtarmen, som forbigås ved RYGB operation. Derudover sker der ændringer i mavesækkens og tyndtarmens pH, hvilket kan ændre opløseligheden af lægemidler. Der vil også ske ændringer i mavesækkens tømningstid og tarmens motilitet(3–6).

Det er enormt svært at forudsige, hvordan fedmekirurgi påvirker de farmakokinetiske og dynamiske parametre for det enkelte lægemiddel. Der er påvist både øgning, uændret og nedsat lægemiddelabsorption efter gastrisk bypass. Absorptionen kan endvidere forandres over tid og er påvirket både af selve operationen, men også det efterfølgende vægttab(3,5–8).

Både gastrisk bypass i sig selv, og proton-pumpe inhibitorer (PPI), der ofte bruges i behandlingen efter gastrisk bypass, kan påvirke absorptionen af andre lægemidler, fordi de ændrer pH i mavesækken. Generelt, vil der være nedsat absorption af lægemidler med lang absorptionstid, herunder depot- præparater(9).

Kombinationen af ovenstående faktorer gør det vanskeligt at udstykke generelle anbefalinger angående medicinsk behandling af patienter med gastrisk bypass, og for det enkelte lægemiddel er det stort set kun muligt med en klar anbefaling, hvis det enkelte lægemiddel helt specifikt er undersøgt i denne patientpopulation.

Methylphenidat

Methylphenidat er et centralstimulerende middel til behandling af ADHD. I Danmark fås det som tabletter med øjeblikkelig frigivelse, kapsler med modificeret udløsning og depottabletter(10). Det findes også i plasterform(11), hvilket dog ikke er markedsført i Danmark, men kan fås på udleveringstilladelse.

Optagelsen og forskellene herpå af de forskellige typer af methylphenidat i tarmen er ikke velbeskrevet. Absorptionen sker ved passiv diffusion, og en fysiologisk baseret model for optagelse antyder, at hurtigt virkende tabletter formentlig primært optages i første del af tyndtarmen, mens kapsler med modificeret udløsning primært optages i den sidste del af tyndtarmen og første del af tyktarmen(12).

To cases, der omtaler methylphenidat-behandling efter RYGB, finder modsatrettede kliniske outcomes: Den ene beskriver en patient med utilstrækkelig effekt af methylphenidat efter RYGB, som til gengæld oplevede effekt af plasterformuleringen(13). Den anden beskriver en patient som efter RYGB fik symptomer på methylphenidat overdosering, der ophørte igen efter dosisreduktion(14).

Lisdexamfetamin

Lisdexamfetamin (LDX) er også et centralstimulerende middel, som bruges til ADHD behandling af voksne, unge og børn fra 6 år, der ikke har haft tilstrækkelig effekt af methylphenidat(15).

LDX administreres som kapsler, der kan åbnes og blandes med blød mad, da lægemidlet er opløseligt i vand. Dette er væsensforskelligt fra andre langtidsvirkende formuleringer, som beror på frigivelse fra en intakt kapsel eller tablet(16). LDX er et prodrug, der absorberes hurtigt fra mave-tarmkanalen og derefter hydrolyseres i blodet til det aktive stof, dexamfetamin(15,16).

Det har ikke været muligt at finde information om, hvor LDX specifikt absorberes fra. Enkelt-dosis studier indikerer, at det er hydrolyseringen til dexamfetamin i blodet, der er den begrænsende faktor snarere end moderstoffets absorptionen fra mave-tarm kanalen. pH i mavesækken og PPI-behandling påvirker ikke absorptionen(16).

Et nyligt farmakokinetisk studie af LDX og dexamfetamin i RYGB-opererede patienter sammenlignet med ikke-opererede kontroller, fandt ens farmakokinetiske karakteristika (AUC, Cmax, Tmax og halveringstid) i de to grupper. Forfatterne konkluderer, at dette indikerer, at det ikke er nødvendigt at justere LDX dosis hos patienter med RYGB. De understreger dog, at tolerabilitet og effekt altid bør monitoreres individuelt(17).

Atomoxetin 

Atomoxetin har ikke centralstimulerende effekt, og den præcise virkningsmekanisme i forbindelse med behandling af ADHD er ukendt(18). Atomoxetin anvendes til behandling af ADHD hos voksne, unge og børn fra 6 år, der ikke har haft tilstrækkelig effekt af methylphenidat eller ikke kan anvende methylphenidat af andre årsager(19).

Atomoxetin kan kun fås som kapsler, der ikke må åbnes. Dosis øges gradvist, og behandlingseffekt indtræder ligeledes gradvist over 1-2 måneder(20,21). Atomoxetin absorberes hurtigt og komplet efter oral administration(19), men der er ikke fundet information om, hvor lægemidlet specifikt optages.

Der er ikke fundet nogen studier, der undersøger absorptionen af atomoxetin hos gastrisk bypass patienter. Om disse vil få tilstrækkelig behandlingseffekt vil formentligt være vanskeligt at evaluere, eftersom effekten indtræder gradvist og over en længere tidsperiode.

Guanfacin

Guanfacin kan bruges til behandling af ADHD hos børn og unge uden tilstrækkelig effekt af methylphenidat, LDX og atomoxetin, eller såfremt disse af anden årsag ikke kan bruges(20). Den præcise virkningsmekanisme i forbindelse med behandling af ADHD er ukendt, men det har ikke centralstimulerende effekt(22).

Guanfacin administreres som depottabletter, der ikke må knuses eller tygges. Dosis øges gradvist og behandlingseffekten indtræder gradvist over nogle ugers behandling(22).

Guanfacin optages hurtigt efter oral administration, men der er ikke fundet information om, hvor lægemidlet specifikt optages. Der er ikke fundet nogen studier, der undersøger absorptionen af guanfacin hos gastrisk bypass patienter. Eftersom det er et depotpræparat, er det sandsynligt at absorptionen vil være nedsat hos disse patienter. Som for atomoxetin, vil det formentligt være svært at evaluere behandlingseffekt pga. den langsomt indtrædende effekt over en længere tidsperiode.

Konklusion

Generelt frarådes behandling med depotpræparater hos patienter med gastrisk bypass, da der er er risiko for nedsat absorption, som medfører nedsat klinisk effekt. Hvad angår behandling af ADHD, fungerer behandling med korttidsvirkende methylphenidat ikke for alle, f.eks. pga. behov for mange doseringer i løbet af dagen.

Hurtigtvirkende methylphenidat optages formentlig i den første del af tyndtarmen, mens depotformuleringen optages i tyktarmen. Tyktarmen er intakt hos patienter med gastrisk bypass, og da patienterne selv tydeligt mærker effekt eller mangel derpå af methylphenidat, kan det give god mening at gøre et behandlingsforsøg med methylphenidat i de forskellige formuleringer, inden præparatet afskrives.

Hvis ovenstående ikke har sufficient effekt, er der mulighed for at søge udleveringstilladelse på methylphenidat plasterbehandling for at omgå optagelse gennem tarmen.

En anden behandlingsmulighed er lisdexamfetamin, hvor det ikke umiddelbart tyder på, at der er behov for dosisjustering hos gastrisk bypass opererede patienter.

Atomoxetin og guanfacin er ikke undersøgt hos gastrisk bypass patienter, og behandlingseffekten er lang tid om at indtræde, hvorfor disse lægemidler ikke umiddelbart vurderes hensigtsmæssige hos denne patientgruppe.

Forfattere

Helle Karkov Madsen og Thomas Øhlenschlæger. Farmakologisk afdeling, Odense Universitetshospital.

Kilder

1. Hyperkinetiske forstyrrelser. Lægehåndbogen (Cited 2021-09-09).
2. Fedmekirurgi. Lægehåndbogen (Cited 2021-09-09).
3. Stein J, Stier C, Raab H, Weiner R. Review article: the nutritional and pharmacological consequences of obesity surgery. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(6):582–609.
4. Darwich AS, Henderson K, Burgin A, Ward N, Whittam J, Ammori BJ, m.fl. Trends in oral drug bioavailability following bariatric surgery: examining the variable extent of impact on exposure of different drug classes. Br J Clin Pharmacol. 2012;74(5):774–87.
5. Angeles PC, Robertsen I, Seeberg LT, Krogstad V, Skattebu J, Sandbu R, m.fl. The influence of bariatric surgery on oral drug bioavailability in patients with obesity: A systematic review. Obes Rev. 2019(20):1299–311.
6. Azran C, Wolk O, Zur M, Fine‐Shamir N, Shaked G, Czeiger D, m.fl. Oral drug therapy following bariatric surgery: an overview of fundamentals, literature and clinical recommendations. Obes Rev. 2016;17(11):1050–66.
7. Brocks D, Ben-Eltriki M, Gabr R, Padwal R. The effects of gastric bypass surgery on drug absorption and pharmacokinetics. Drug Metab Toxicol. 2012(8):1505–19.
8. Porat D, Dahan A. Medication Management after Bariatric Surgery: Providing Optimal Patient Care. J Clin Med. maj 2020;9(5):1511.
9. Bland CM, Quidley AM, Love BL, Yeager C, McMichael B, Bookstaver PB. Long-term pharmacotherapy considerations in the bariatric surgery patient. Am J Health-Syst Pharm AJHP Off J Am Soc Health-Syst Pharm. 15. august 2016;73(16):1230–42.
10. Methylphenidat på pro.medicin. (Cited 2021-09-09). 
11. Methylphenidate: Drug information. UptoDate (Cited 2021-09-09).
12. Yang X, Duan J, Fisher J. Application of Physiologically Based Absorption Modeling to Characterize the Pharmacokinetic Profiles of Oral Extended Release Methylphenidate Products in Adults. PloS One. 2016;11(10):e0164641.
13. Azran C, Langguth P, Dahan A. Impaired oral absorption of methylphenidate after Roux-en-Y gastric bypass. Surg Obes Relat Dis Off J Am Soc Bariatr Surg. juli 2017;13(7):1245–7.
14. Ludvigsson M, Haenni A. Methylphenidate toxicity after Roux-en-Y gastric bypass. Surg Obes Relat Dis Off J Am Soc Bariatr Surg. juni 2016;12(5):e55–7.
15. Elvanse. Summary of Product Characteristics. The European Medicines Agency (Cited 2021-09-22).
16. Ermer JC, Pennick M, Frick G. Lisdexamfetamine Dimesylate: Prodrug Delivery, Amphetamine Exposure and Duration of Efficacy. Clin Drug Investig. maj 2016;36(5):341–56.
17. Steffen KJ, Mohammad AS, Roerig JL, Mitchell JE, Nelson C, Orcutt M, m.fl. Lisdexamfetamine Pharmacokinetic Comparison Between Patients Who Underwent Roux-en-Y Gastric Bypass and Nonsurgical Controls. Obes Surg. 21. juli 2021;
18. Atomoxetine. IBM Micromedex (R) DRUGDEX (R) (electronic version). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: https://www-micromedexsolutions.com (Cited: 2021-06-08).
19. Atomoxetin Orion. Summary of Product Characteristics. The European Medicines Agency (Cited 2021-09-22). 
20. Midler mod ADHD. på pro.medicin (Cited 2021-09-09). 
21. Atomoxetin “Glenmark” på pro.medicin. (Cited 2021-09-22). 
22. Intuniv. Summary of Product Characteristics. The European Medicines Agency (Cited 2021-09-22).