Olanzapin depotinjektion

Zypadhera (olanzapin depot)

Olanzapin er bl.a. grundet den ufavorable metaboliske bivirkningsprofil et 3. linje præparat. Men der er en vis andel af patienter, som profiterer af behandling med olanzapin og en andel af disse igen, som med fordel behandles med Zypadhera.
Zypadhera kan injiceres i en dosis på hhv. 210 mg, 300 mg eller 405 mg og afhængig af dosis hver 2. eller 4. uge. Der er flere patienter, som behandles med et afvigende interval mellem doseringerne ift. at opnå bedst mulig antipsykotisk dækning.

Udleveringsbestemmelse - NB-S

Zypadhera (olanzapin depot) er et lægemiddel i udleveringsgruppe NB-S. Det gælder for præparater i denne udleveringsgruppe jf. Bekendtgørelse om recepter og dosisdispensering af lægemidler § 6, stk. 6:
”Lægemidler i udleveringsgruppe »NB-S« må apoteket kun udlevere til sygehuse eller efter anvisning af læger på sygehuse samt efter anvisning af nærmere bestemte speciallæger. Lægemiddelstyrelsen fastsætter for hvert enkelt lægemiddel, hvilke speciallæger der må anvise lægemidlet.”
Ovenstående betyder, at alle recepter på NB-S lægemidler anvist af læger på sygehuse kan ekspederes på apoteket uden hensynstagen til afdeling eller speciale. Dette er ikke længere forbeholdt speciallæger med relevant speciale.

Læs Bekendtgørelse om recepter og dosisdispensering af lægemidler § 6, stk. 6

Baggrund for restriktioner i ordinationen

Udleveringsgruppebestemmelsen vedr. Zypadhera er kun gældende for depotformuleringen. Dette skyldes, at der i sjældne tilfælde er set ”post-injektions-syndrom”. Et udtryk for at der ved injektionen af olanzapin kan ske det, at man måske ikke rammer tilstrækkeligt intramuskulært og/eller hele dosis/dele heraf injiceres i vaskulært emne. Dette fører til, at hele dosis/dele af dosis frigøres umiddelbart. Patienten vil i sådanne sjældne tilfælde derfor få indgivet en stor dosis olanzapin på én gang og dertil opleve betydelige bivirkninger. Disse er i produktresuméet for Zypadhera angivet med ”sedation (fra mild til koma) og/eller delirium (herunder forvirring, desorientering, ophidselse/uro, angst og anden kognitiv svækkelse). Andre symptomer inkluderer ekstrapyramidale symptomer, dysartri, ataksi, aggression, svimmelhed, svaghed, hypertension eller krampe.”

Instruks om Zypadhera

Hos patienter, som får post-injektions-syndrom, er det inden for den første time herefter, at initiale tegn på reaktion viser sig. Der har dog også været patienter, hvor reaktionen opstår mellem 1-3 timer, hvorfor patienten skal observeres af tilstrækkeligt uddannet personale i 3 timer efter injektionen. Endvidere skal det sikres, at patienten, inden denne forlader stedet, er ”bevidsthedsklar, kan orientere sig og er uden nogen tegn og symptomer på overdosering”.
”Zypadhera® – administration og efterfølgende observation” (instruks ID 671186) indeholder bl.a. beskrivelser om informationer, der skal gives til patienten ift. Post Injektions Syndrom, og hvorledes patienten bør observeres i tre timer efter injektionen.
Hos de patienter, der oplever post-injektions-syndrom, angiver produktresuméet, at patienterne under præmarketing kliniske forsøg ”i alle tilfælde blev fuldstændig bedring rapporteret inden for 24-72 timer efter injektionen”.

Kilder

1. Produktresume for Zypadhera via EMA's hjemmeside
2. Instruks på infonettet ”Zypadhera® – administration og efterfølgende observation” (instruks ID 671186) 

Case

En ung kvinde lider af skizofreni, PTSD og en emotionel ustabil personlighedsforstyrrelse. Grundet compliance problemer med peroral olanzapin har hun de seneste 6 måneder modtaget Zypadhera (olanzapindepot injektion) dosis 300 mg hver 2. uge. Dette svarer til maksimal anbefalede dosering. Imidlertid oplever patienten en lidt reduceret effekt af Zypadhera end af tidligere oral olanzapin. Da patienten er svært overvægtig, er lægerne i tvivl om, hvorvidt nålen faktisk når musklen. Hendes seneste serumniveauer af olanzapin var lidt over referenceintervallet, som stadig kan anses for acceptabelt i fravær af uacceptable bivirkninger. Patienten tager stadig peroral olanzapin 5 mg PN max 1 dagligt. Lægen spørger om:

Skal Zypadhera fortsættes som normalt?

Kunne det høje plasma-olanzapin niveau og en sent opnået steady-state forklares ved subkutan injektion af Zypadhera?
Hvor lang skal nålen være for helt sikkert at nå musklen?
Olanzapin og anvendelse af depotinjektioner
Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende lægemiddel, med virkning på visse dopaminerge, serotonerge, kolinerge, adrenerge og histaminerg receptorer. Moderstoffet olanzapin bærer det primære ansvar for dets farmakologiske mekanisme. I leveren omdannes moderstoffet via CYP1A2 og CYP2D6 til hovedmetabolitten 10-N-glucoronid (1).

Zypadhera er en IM-formulering af olanzapin, karakteriseret ved langsom kontinuerlig frigivelse i mere end 4 uger og kan vedblive i kroppen i mindre mængder i op til 12 uger efter sidste injektion. Halveringstiden er 30 dage for Zypadhera og 30 timer for oral olanzapin. Absorptionen og eliminationen er afsluttet ca. seks til otte måneder efter den seneste injektion. Der er interindividuel variation for plasmaelimination af olanzapin, inklusive Zypadhera, og den er generelt lavere hos kvinder end hos mænd. En dosis Zypadhera IM 300 mg hver anden uge svarer til olanzapin 20 mg dagligt (1).

Ifølge produktresuméet er Zypadhera kun til IM-brug på glutealinjektionsstedet og bør ikke administreres SC, da sidstnævnte kan ende i forringet absorption og distribution af lægemidlet (1,2). Efter enhver injektion skal patienter observeres af en sundhedsperson i mindst 3 timer i tilfælde af, at symptomer på overdosering skulle opstå (1).

IM injektioner generelt

Der blev udført et studie, som vurderede successraten af diverse lægemidlers IM-injektioner (glutealmusklen). Den viste, at mellem 32% og 52% af intenderede IM-injektioner faktisk endte inde i musklen, og resten kan potentielt resultere i utilsigtet SC-lægemiddelaflejring. Variablerne med en øget risiko for injektionsfejl inkluderer kvindeligt køn, fedme og injektionsstedet. Glutealmusklen adskilles af huden ved en vis mængde af subkutant væv, hvilket varierer mellem individer, og er dybere i de ovennævnte risikogrupper (2).

Utilstrækkelig absorption af langtidsvirkende antipsykotika kan potentielt medføre subterapeutiske lægemiddelkoncentrationer i kroppen og i værste fald tilbagefald af psykosesymptomer. Endvidere kan lokaliseret vævsskade, granulomer, og osteonekrose på grund af knogleindtrængning, også forekomme. Den hyppigste årsag til forkert placerede injektioner var utilstrækkelig injektionsdybde, hvilket kunne fastsættes i 36% af tilfældene. Som ved enhver blind procedure, kan en behandlende læge ikke være sikker på, at en injektion virkelig er IM. Det interessante er, at succesraten af IM injektioner steg til 75%, efter at personalet (sygeplejerskerne) ansvarligt for injektionen havde modtaget yderligere træning i injektionsteknikken (2).

Valg af nålelængde

Ønsker man at nå muskelvævet, bør nålen være lang nok (3). En nål, der i almindeligheden anvendes til IM-injektioner, vil typisk være 25–38 mm lange og 19–22 gauge. En 21-gaugenål bruges oftest til IM-injektioner (2).

Yderligere anbefalinger om valg af nåle kan findes i bogen: ”Guidance on the Administration to Adults of Oil-based Depot and other Long-Acting Intramuscular Antipsychotic Injections, 5th Edition” (side 26) (4). 

Der blev også udført et studie med 119 overvægtige patienter, som fik IM injektioner under ultralyd-overvågning. Forfatterne konkluderede, at patienter med BMI på mindst 25 bør stikkes med en nål længere end 38 mm. Tillige antyder de, alt efter klinisk vurdering, at man godt må injicerer i alternative muskler (fx middeltoid, rectus femoris eller vastus medialis), og anbefaler, at producenter bør fabrikere specielle nåle til overvægtige personer (5). En længere nål bør dog anvendes med forsigtighed og passende injektionsteknikker (6).

Æsken med Zypadhera indeholder bl.a. en sprøjte med fastgjort sikkerhedskanyle, 19-gauge, 38 mm, og tre separate sikkerhedskanyler: én 19-gauge, 38 mm kanyle og to 19 gauge 50 mm kanyler.

Besvarelse
Injektionsfejl forekommer hyppigt, især hos kvinder og overvægtige patienter. Dette kan føre til dårligere absorption af et lægemiddel end ved korrekt indgift.

Zypadhera har en halveringstid på 30 dage, og steady state-plasmakoncentration bør opnås efter 5 måneder (5 halveringstider). Derfor reflekterer plasmakoncentrationerne på 194 nmol / L muligvis en steady-state koncentration, men man kan ikke være helt sikker.

Injektionsfejl og ukorrekt indgift af Zypadhera kan føre til fejlagtig SC deponering, medførende forlænget absorption og dermed forlænget halveringstid. Da denne patient tillige modtager olanzapin i tabletform, kan fortolkning af plasmakoncentrationer af olanzapin være udfordrende; vi kan ikke være sikre på, at tallene repræsenterer dalværdien. Hvis der ikke er nogen uacceptable bivirkninger, anses plasmakoncentrationen på 194 (25-150 nmol/L) for acceptabel. Vi anbefaler at fortsætte med overvågningen af plasmakoncentrationer for olanzapin.

Nålen hos patienter med BMI på mindst 25 skal være længere end 38 mm. Som med enhver blind procedure kan den behandlende læge ikke være sikker på, at injektionen virkelig går ind som IM. Yderligere instruktioner, herunder vejledning til nålestørrelse, findes i “Guidance on the Administration to Adults of Oil-based Depot and other Long-Acting IM Antipsychotic Injections, 5th Edition” (side 26). 

Artiklen er udarbejde af læge Robert Winther, og det er kommenteret, og formatet tilpasset af Psykiatriens Medicinrådgivning. 

Kilder
Zypadhera. Summary of Product Characteristics. The European Medicines Agency (Cited 2021-03-01)
Soliman E, Ranjan S, Xu T, Gee C, Harker A, Barrera A, et al. A narrative review of the success of intramuscular gluteal injections and its impact in psychiatry. Bio-Des Manuf. 2018;1(3):161–70.
Wynaden D, Landsborough I, McGowan S, Baigmohamad Z, Finn M, Pennebaker D. Best practice guidelines for the administration of intramuscular injections in the mental health setting. Int J Ment Health Nurs. 2006 Sep;15(3):195–200.
Feetam C. & White J. Eds. Guidance on the Administration to Adults of Oil-based Depot and other Long-Acting Intramuscular Antipsychotic Injections 5th Edition (2016) available at www.hull.ac.uk/injectionguide accessed [2021-03-01]. 2016.
Zaybak A, Güneş UY, Tamsel S, Khorshid L, Eşer I. Does obesity prevent the needle from reaching muscle in intramuscular injections? J Adv Nurs. 2007 Jun;58(6):552–6.
Boyd AE, DeFord LL, Mares JE, Leary CC, Garris JL, Dagohoy CG, et al. Improving the success rate of gluteal intramuscular injections. Pancreas. 2013 Jul;42(5):878–82.