Depotantipsykotika og plasmamonitorering

Plasmakoncentrationsbestemmelse (TDM, terapeutic drug management)

Generelt for psykofarmaka er der meget få biomarkører og tests, som kan afgøre, om en given behandling har tilstrækkelig effekt eller ej hos patienterne . En plasmakoncentrationsbestemmelse af et psykofarmakum kan give et fingerpeg, om dosis er rimelig ift. den effekt, der kan forventes ved pågældende dosis. I mange tilfælde er det det bedst tilgængelige kliniske redskab, vi har for at kunne kvantificere forholdet mellem eksponeringen af et lægemiddel og respons i CNS-aktivitet ift. at kunne tilrettelægge/tilrette en behandling derefter.
TDM benyttes til at fastlægge dosis, gælder for lithium, til at sikre at dosis ikke er forhøj og kan medføre bivirkninger, fx TCA, i andre tilfælde til at vurdere, om effekten er rimelig ift. dosis og i nogle tilfælde også til at vurdere compliance hos en patient.

Steady state og blodprøvetagning

Steady state er et udtryk for, at der opnås ligevægt i plasmakoncentrationen ift. de variabler, der kan påvirke lægemidlet, dvs. absorption, fordeling, metabolisme/omdannelse og eliminering. Med andre ord, er steady state der, hvor plasmakoncentrationen af lægemidlet er i stabilt niveau.
For at kunne vurdere rimeligheden af effekt ift. dosis ved TDM er det væsentligt, at patientens medicinering er i steady state. Ved gentagen indtagelse af et peroralt lægemiddel opnås steady state efter ca. 5 halveringstider. Først herefter er det relevant at tage en blodprøve med henblik på at afdække, om der er uoverensstemmelse mellem de kliniske observationer og behandlingen.

Eksempel 1

Olanzapin har en halveringstid (T½) på 30 timer og har ingen aktive metabolitter.
Tid til steady state: 30 timer *5= 150 timer
150 timer / 24 timer = 6,25 dage, så steady state opnås efter ca. 1 uge.
Information om halveringstid og for nogle præparater også tid til steady state fremgår bl.a. på promedicin.dk under de enkelte præparater.

Eksempel 2

Ved rekvirering af lægemidler, som har en aktiv metabolit, er det ikke usædvanligt, at prøvesvaret kommer med bestemmelser af moderstof, den aktive metabolit og den samlede koncentration af begge.
Venlafaxin har en halveringstid på ca. 5 timer, men den aktive metabolit O-desmethylvenlafaxin (ODV) har en halveringstid på 11 timer.
Tid til steady state (venlafaxin): 5 timer * 5 /24 timer = 1,04 dage
Tid til steady state (ODV): 11 timer * 5 /24 timer = 2,29 dage
Promedicin.dk har rundet dette op til at steady state derfor opnås efter ca. 3 døgn.

Eksempel 3

Cariprazin (Reagila), et nyere antipsykotikum af typen partiel-agonist, er særlig på den måde, at den har så lang en halveringstid, at det tilnærmelsesvis kan betragtes som depotbehandling.
Cariprazin har to aktive metabolitter, desmethyl-cariprazin (DCAR) og didesmethyl-cariprazin (DDCAR), hvor halveringstiden for førstnævnte, samt cariprazin selv, er ca. 2 døgn, og for DDCAR er ca. 8 døgn.
Tid til steady state (cariprazin og DCAR): 2 døgn * 5 = 10 dage
Tid til steady state (DDCAR): 8 døgn * 5 = 40 dage
Det samme gælder ift. elimineringstiden. Dette kan være en fordel hos patienter, som har lav compliance i forhold til behandling, da de ved en eller to glemte doser, fortsat vil være antipsykotisk dækket. Dette er dog ikke tilstrækkelig argumentation for at benytte cariprazin, som stadig er en meget dyrere behandling end de fleste andre antipsykotika.

Blodprøvetagning, peroral behandling

Ved peroral behandling skal det tilstræbes, at en blodprøve tages som en dalværdi. I retningslinjen ”Plasmamonitorering af psykofarmaka (TDM)”, dokument ID 777991, er det anført, at blodprøven ved én daglig dosering bør tages umiddelbart inden dagens dosis og ved to daglige doseringer, umiddelbart inden den første dosis. Hvis en blodprøve tages i timerne, efter medicinen er indtaget, vil denne vise en forhøjet koncentration af lægemidlet, og kan dermed ikke benyttes til at konkludere noget.

Blodprøvetagning, depot behandling

Ligesom ved peroral antipsykotisk behandling kan det i nogle tilfælde også være relevant at tage en plasmakoncentrationsbestemmelse ved behandling med depotantipsykotika. Det gælder fx ved afklaring om betydende forekomst af bivirkninger, hvor der mistænkes en (for) høj plasmakoncentration eller omvendt, hvor effekten udebliver trods behandling med relevant dosis. I tilfældet med depot-behandling kan mistanke om non-compliance dog udelukkes. 

Blodprøvetagning ved dalværdi

Som ved peroral behandling skal blodprøven tages som en dalværdi, hvilke vil sige lige inden næste depotinjektion. Af praktiske årsager kan blodprøven tages fra ca. 3 dage inden til umiddelbart inden næste depotinjektion gives. Dette gælder også for dem, som gives med kortere intervaller (FGA (førstegenerations antipsykotika), risperidon).

Steady state ved depotbehandling

Som skitseret ovenfor i eksemplerne gælder det, at der går længere tid til steady state, jo længere halveringstiden er for de forskellige præparater. Ved depotpræparater kan man ikke tage udgangspunkt i det enkelte lægemiddels halveringstid. Her taler man i stedet om halveringstider fra det øjeblik, hvor lægemidlet frigøres fra det system, som netop opretholder depotvirkningen. For depotpræparater gælder det altså, at det er tiden fra ”leveringsprocessen fra depotet”, der afgør den terminale halveringstid/eliminationshalveringstiden.

Indsættende effekt (Tmax), halveringstid (T½), tid til steady state og eliminationstid ved depotantipsykotika

Depot-antipsykotikum	Tmas	T½	Steady state	Elimininationstid	Vejledende terapeutisk interval
Aripiprazol	Ca. 7 dage	30-46 dage (dosisafhængig)	Ca. 4 måneder	150-230 dage = 5-7,5 måneder	200 – 1300 nmol/L*
Haloperidol	Ca. 6 dage	-	Ca. 3 måneder	Ca. 3 måneder	15-40 nmol/L
Olanzapin	Frigørelse starter umiddelbart efter injektion	-	Ca. 3 måneder	Ca. 2-3 måneder	25-150 nmol/L
Paliperidon (kun Xeplion)	13 dage	25-49 dage (dosisafhængig)	75-245 dage (se tekst)	75-245 dage	47-120 nmol/L
Perphenazpin	-	Ca. 27 dage	Ca. 2-3 måneder	Ca. 2-3 måneder	2-6 nmol/L**
Risperidon (se også tekst)	Frigørelse starter efter 3 ugers latenstid	-	Opnås efter 4. depotinjektion	Ca. 8 uger	50-200 nmol/L
Zuclopenthixol	3-7 dage	Ca. 20 dage	Ca. 3 måneder	Ca. 3 måneder	8-30 nmol/L

*Måles pt. ikke i Region Syddanmark
** jf. Analysefortegnelse, Blodprøver og Biokemi, Odense 2-3 nmol/L

Opnåelse af antipsykotisk virkning ved steady state

Ovennævnte steady state tider skal ikke betragtes som absolut ift. den tid, der går, inden man er i terapeutisk niveau. Det er nemlig således, at for fx olanzapin, starter den begyndende frigørelse af lægemidlet fra depotet allerede i timerne efter, injektionen er givet. For FGA-præparaterne gælder det, at der indledningsvis i behandlingsregimet er supplerende peroral behandling for at sikre en tilstrækkelig antipsykotisk virkning.

Opnåelse af steady state ved foregående tabletbehandling

Desuden gælder det, at hvis en patient tidligere har fået en stabil behandling med samme lægemiddel som peroral behandling, optræder steady state tidligere. Lignende er også tilfældet med paliperidon, hvor tid til steady state afgøres af opstartsregimet. Opstartsregimet med paliperidon-depot sker ved bolusinjektion på dag 1 og dag 8. Herved opnår man en fremskyndet ”tilnærmet” steady state allerede efter 8 dage hvilket er væsentlig kortere end den teoretiske tid til steady state på 75 til 245 dage.

Bolusinjektion

Som ved paliperidon er det også beskrevet for aripiprazol, at der kan indgives en bolusinjektion, for hurtigere at opnå en stabil plasmakoncentration. Alternativt bør peroral behandling fortsættes i 14 dage efter første depotinjektion.
Risperidon skiller sig ud ved at have en helt anden depotformulering end øvrige antipsykotika. Ophører depotinjektionerne, vil risperidon-koncentrationen aftage efter ca. 5 uger og være fuldt elimineret efter ca. 8 uger. Opstartsregimer for depotantipsykotika kan læses længere nede på siden. 

Som nævnt ovenfor opnås der først steady state efter det tidsrum, som er angivet ovenfor. Det er først her, at ligevægten (balancen mellem absorption, fordeling og elimination) af depotpræparatet er indstillet. Det har betydning, hvis der er behov for at ændre i dosis, da denne ændring først vil komme til udtryk efter en rum tid.

Kilder

1. Jonathan M. Meyer and Stephen M. Stahl, The Clinical Use of Antipsychotic Plasma Levels, Stahl’s Handbooks, Cambridge University Press 2021
2. www.produktresumé.dk
3. www.promedicin.dk
4. Analysefortegnelse, Blodprøver og Biokemi, Odense
5. Plasmamonitorering af psykofarmaka (TDM), dokument ID 777991

Oversigt over depot-antipsykotika

Forud for opstart med depot-antipsykotika gælder det, at patienten initialt skal behandles med peroralt antipsykotikum for at påvise tolerabilitet og respons.

Vejledende plasmakoncentration 

Information, som er anført i produktresuméet:

Haloperidol

I visse tilfælde kan det være nødvendigt at justere doseringsintervallet. Det kan overvejes at supplere med haloperidol tabletter i forbindelse med skift til Serenase Dekanoat, ved dosisjustering eller i perioder med forværring af psykotiske symptomer (baseret på individuelt patientrespons). Den samlede totale dosis af haloperidol fra begge formuleringer må ikke overstige den tilsvarende maksimale orale haloperidoldosis på 20 mg/dag. Vejledende terapeutisk plasmakoncentrationsområde er 15-40 nmol/L.

Olanzapin

Der er forekommet postinjektionssyndrom med symptomer som ved overdosering - i de fleste tilfælde bl.a. bestående af sedation og/eller delirium. I alle tilfælde sås fuldstændig bedring inden for 24-72 timer. Syndromet ses i sjældne tilfælde (< 0,1% per injektion) inden for 1 time efter injektionen og i meget sjældne tilfælde (< 0,01% pr. injektion) efter 1-3 timer. Udlevering NBS, som betyder at det kun må ordineres af læger på specialeafdelinger (psykiatri). Vejledende terapeutisk plasmakoncentrationsområde er 25-150 nmol/L.

Perphenazin

Vejledende terapeutisk plasmakoncentrationsområde er 2-6 nmol/L gældende i hele doseringsintervallet.

Zuclopenthixol

Vejledende terapeutisk plasmakoncentrationsområde er 8-30 nmol/L efter 5-7 dages behandling

Flupenthixol

Vejledende terapeutisk plasmakoncentrationsområde er 2-8 nmol/L ved vedligeholdelsesbehandling af moderate psykoser.

Paliperidon

OBS pga. depotvirkningen kan patientens respons evt. først ses efter flere måneder. Vejledende terapeutisk interval for plasmakoncentrationen er 47-120 nmol/L

Risperidon

Vejledende terapeutisk plasmakoncentrationsområde er 50-200 nmol/L.

Rådgivning omkring skift fra antipsykotisk depotbehandling

Rådgivning om missede doser kan i mange tilfælde findes i produktresumeerne, eller der kan rettes henvendelse til Psykiatriens Medicinrådgivning. Hvor skift til depot antipsykotika kan foretages ud fra beskrivelserne i ovenstående og uddybende i produktresumeerne, er skift fra depot-antipsykotika oftest noget mere kompliceret. Dette primært pga. den lange varighed, inden antipsykotikum fra depotbehandlingen er helt elimineret. Rådgivning omkring skift fra depotbehandling kan fås hos Psykiatriens Medicinrådgivning.