Valg mellem duloxetin eller venlafaxin

Ved utilstrækkelig effekt af SSRI-behandling anbefales skift til SNRI

Ved utilstrækkelig effekt af SSRI-behandling, er det uanset, om der er tale om angst eller depression, anbefalet, at der forsøges skift til SNRI. Gruppen af SNRI omfatter venlafaxin og duloxetin. Ofte er det lægens præparatkendskab, der afgør, hvilken behandling som foretrækkes. Af og til bliver vi spurgt, hvilket præparat vi anbefaler. Vores rolle som farmaceuter er at rådgive om bl.a. behandlingsvalg, og i dette tilfælde vil vi sjældent anbefale ét præparat frem for et andet. Valget vil ofte afhænge af forekomst af eventuelle bivirkninger. I denne artikel beskrives ligheder og forskelle mellem de to præparater, således at lægen bedre kan betragte præparaternes egenskaber og afgøre, hvilken behandling som synes bedst til netop deres patient.

Indikationer for duloxetin

Duloxetin er indiceret til major depression (moderat til svær depression), behandling af perifere diabetiske neuropatiske smerter og behandling af generaliseret angst (1)(produktresume). Duloxetin fås som kapsler i doserne 30 mg og 60 mg, til de ovennævnte indikationer, mas dosis er 120 mg. Duloxetin findes også i styrkerne 20 mg og 40 mg, som kan benyttes ved indikationen svær stressinkontinens hos kvinder. (1).

Indikationer for venlafaxin

Venlafaxin er i Danmark kun tilgængeligt som depotkapsler og depottabletter til indikationerne behandling af ”major depressive episodes og behandling af socialfobi” (1). Venlafaxin fås i doserne 75 mg, 150 mg og 225 mg for både tabletter og kapsler. 37,5 mg fås kun som kapsler og 300 mg kun som tabletter. Max dosis venlafaxin er 375 mg til behandling af depression og 225 mg ved behandling af socialfobi (1). I andre lande bl.a. USA findes også almindelige tabletter af venlafaxin og også desvenlafaxin (2).

Receptorpåvirkning

Både venlafaxin og duloxetin er hæmmere på serotonerg og noradrenerg genoptagelse, heraf også forkortelsen SNRI – serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (2). Begge præparater har derudover en indirekte påvirkning på dopamin-genoptagelseshæmning, som menes også at bidrage til bedring ved depressive symptomer [2,3].

Venlafaxins receptorpåvirkning

Venlafaxin har betydelig effekt på genoptagelseshæmning af serotonin, selv ved lave doser. Effekten på den noradrenerge genoptagelseshæmning indtræder først ved højere doser. Den aktive metabolit desvenlafaxin (O-desmethylvenlafaxin), har derimod større effekt på den noradrenerge genoptagelseshæmning (3).
Man kan derfor sige, at lavere doser venlafaxin på 37,5 mg og 75 mg primært udøver effekt på linje med SSRI-præparater. For at få fuld udnyttelse af venlafaxin skal dosis formentlig være på min. 150 mg, for ellers kunne man groft sagt ”bare” behandle med SSRI-præparat.

Duloxetins receptorpåvirkning 

Duloxetin er kun lidt mere potent på serotonin genoptagelseshæmningen end på noradrenalin genoptagelseshæmning, men modsat venlafaxin er genoptagelsen af begge signalstoffer er indtrædende uafhængig af dosis (3).

Farmakokinetik for duloxetin

Efter indtagelse af duloxetin nås en maksimal plasmakoncentration efter ca. 6 timer. Denne kan dog forhales til ca. 10 timer ved samtidig indtagelse af føde. Denne ændring har ikke betydning for den kliniske effekt af duloxetin (4).
Halveringstiden for duloxetin er 8-17 timer, hvilket betyder at duloxetin ved ophør vil være elimineret efter ca. 44-94 timer, hvilket svarer til ca. 2-4 dage (4).

Farmakokinetik for venlafaxin

Den maksimale plasmakoncentration efter indtagelse af venlafaxin (depotformulering) nås efter ca. 5½ time og den maksimale plasmakoncentration af desvenlafaxin nås efter 9 timer (4).
Halveringstiden for venlafaxin og desvenlafaxin er hhv. 5 og 11 timer (1). Netop pga. den korte halveringstid er det fordelagtigt, at venlafaxin er formuleret til depotfrigørelse således det er muligt med en daglig dosering.

Seponeringssymptomer

Ved ophør med medicinen kan der forekomme seponeringssymptomer, og her synes duloxetin at have mindre tilbøjelighed til dette end venlafaxin. Dette har formentlig en sammenhæng til den kortere halveringstid for venlafaxin (3).

Metabolisering og interaktioner

Venlafaxin og duloxetin metaboliseres begge af CYP2D6 og derudover af CYP3A4 og hhv. CYP1A2. Duloxetin er hæmmer på CYP2D6, hvilket kan have klinisk betydning ved behandling med præparater som metaboliseres ad denne vej (2). For venlafaxin kan ændret/påvirket metabolisering på CYP2D6 betyde en forskydning af serumkoncentrationen af venlafaxin hhv. desvenlafaxin. Ved betydende hæmning på CYP2D6 kan dette betyde, at der er mindre effekt af desvenlafaxin og hermed også nedsat noradrenalin genoptagelseshæmning (3). Som altid med interaktioner gælder det, at det primært er ved ændringer i behandlingen, at man bør være særlig opmærksom og indstille behandlingen ift. det kliniske billede, evt. ved hjælp af serumkoncentrationsbestemmelse.

Hensyntagen ved nedsat nyrefunktion

Nyrefunktion over 30 mL/min kræver ikke dosisjustering for hverken duloxetin eller venlafaxin. Afhængig af graden af nedsat nyrefunktion henvises dog til, at der generelt udvises forsigtighed (4). Hvor duloxetin ikke må anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 mL/min), bør der ved venlafaxin reduceres i dosis med 50%. Graden af dosisreduktionen vil i mange tilfælde dog være individuel/patientspecifik (4).

Hensyntagen ved nedsat leverfunktion

Ved mild til moderat nedsat leverfunktion bør dosisreduktion på 50 % af venlafaxin overvejes. Igen vil der ofte være tale om, at doseringen tilpasses den enkelte patient. Produktresuméet angiver endvidere, at: ”den potentielle fordel (ved venlafaxinbehandling) bør opvejes mod risikoen ved behandling af patienter med svært nedsat leverfunktion” (4). For duloxetin er det anført at: ”Duloxetin må ikke gives til patienter med nedsat leverfunktion på grund af leversygdom.” (4)

Bivirkninger

Dette afsnit er ikke udtømmende for bivirkninger ved duloxetin- og venlafaxinbehandling. Der er medtaget nogle gængse bivirkninger og nogle bivirkninger, hvor der kan være forskel i hyppighed.

Gastrointestinale gener

Som ved SSRI-behandling kan også SNRI give gastrointestinale bivirkninger som fx diarré, kvalme, abdominalsmerter (4). Eftersom skift til SNRI oftest er forudgået af SSRI-behandling, kan det være at tilvænningen til dels allerede har fundet sted under SSRI-behandlingen. Det er en bivirkning som ofte vil fortage sig ved fortsat behandling. Hvis bivirkningen fortsætter ud over den initiale fase, anbefales præparatskift.

Hypertension og arytmi-påvirkning

Ved opstart med SNRI anbefales det at blodtrykket monitoreres (4). Dette pga. den noradrenerge påvirkning som kan give blodtryksstigning. Ved klinisk betydende blodtrykstigning kan der være indikation for sideløbende behandling heraf eller muligvis behov for skift til andet præparat. Evt. blodtryksbehandling bør ske efter gældende anbefalinger på området. Duloxetin er dog kontraindiceret ved ukontrolleret hypertension (4). Muligvis er incidensen af hypertension lavere for duloxetin (3). Venlafaxin kan have påvirkning på QTc-intervallet. Duloxetin er ikke nævnt at være behæftet med denne risiko (4).

Seksuelle forstyrrelser

Det er beskrevet at venlafaxin formentlig er det præparat blandt SSRI og SNRI, som udgør størst risiko for seksuelle bivirkninger (5). Flere faser i seksuelle respons er tynget af større påvirkning ved venlafaxin end ved duloxetin (6).

Skift til SNRI fra SSRI

I retningslinjen ”Skift mellem antidepressiva (dokument ID 717979)” er der angivet anbefalinger til hvordan et skift mellem SSRI og SNRI kan foretages. Hastigheden hvormed skiftet skal ske, er også afgørende for metoden, hvorved det gøres. Det er patientens kliniske tilstand som er afgørende i denne sammenhæng, fx hvis der er risiko for hurtigt tilbagefald. Oftest vil et krydsskifte være at foretrække, et direkte skift er også muligt i nogle tilfælde. Man kan betragte skiftet som, at SNRI ”overtager” den serotonerge genoptagelseshæmning fra SSRI og at der tillægges noradrenerge genoptagelseshæmning. Under skiftet bør man selvfølgelig være særlig opmærksom på, at der behandles med to serotonergt virkende præparater, hvormed risikoen for serotonergt syndrom er større.

Kilder

1. Anbefalinger vedr. duloxetin og venlafaxin fra pro.medicin
2. Prescribers Guide. 6th edition. Stahl, Stephen M. Cambridge University Press 2017
3. Stahl’s Essential Psychopharmacology. 4th edition. Stahl, Stephen M. Cambridge University Press 2013
4. Produktresuméer for duloxetin og venlafaxine. 
5. Prescribing Guidelines in Psychiatry 14th edition. Taylor, David M., Barnes, Thomas R.E., Young, Allan H. Wiley Blackwell 2021
6. Seksuelle bivirkninger ved SSRI, Hutters, Cecilie L., Giraldi, Annamaria, Ugeskrift for Læger 2022;184:V11210824