Histaminergt virkende præparater

Antihistamin

Histamin er en neurotransmitter, som udøver virkning på histaminreceptorer H1-H4. Antihistaminers effekt skyldes primært blokade af H1-receptorerne, og man skelner mellem sederende og non-sederende antihistaminer. Forskellen på disse er, at de sederende antihistaminer (f.eks. Phenergan® og Atarax®), sammenlignet med de non-sederende antihistaminer (f.eks. Alnok®) nemmere penetrerer blodhjernebarrieren, samtidig med at de generelt har dårlig receptorselektivitet, hvormed de også kan binde sig til de muskarine, serotonerge og noradrenerge receptorer. Behandlingen er derfor forbundet med flere bivirkninger, set i forhold til de non-sederende antihistaminer, som binder mere selektivt til H1-receptorerne (3).

Histamin-receptor

H1-receptorerne findes mange steder i kroppen, og placeringen har betydning for, hvilken effekt histamin udøver, når den binder til receptoren. H1-receptorerne findes bl.a. i hjernen og har betydning for søvn og kognition. Når de sederende antihistaminer binder til H1-receptorerne i hjernen, kan det derfor medføre sedation, somnolens, nedsat kognition samt nedsat hukommelse. Dette sandsynligvis også som følge af den antikolinerge effekt, som de sederende antihistaminer medfører. Derudover kan sederende antihistaminer også påvirke søvnen, i form af øget latenstid til induktion af REM-søvn samt nedsat varighed af REM-søvn. Det er dog angivet i litteraturen, at antihistaminer generelt har lav effekt på søvnbesvær, og at tolerans udvikles relativt hurtigt (2), samtidig med at behandlingen medfører dagssedation og hangover-effekt dagen efter.

Sederende antihistaminers virkning. 

Promethazin (Phenergan®) er et antihistamin og kan anvendes ved allergi, som fx høfeber m.m., men det er særligt pga. den sederende effekt, at promethazin benyttes. Søvnløshed er da også en indikation for promethazin.
Hydroxyzin (Atarax®) er også et antihistamin, som er indiceret ved angst- og urotilstande samt ved hudkløe og nældefeber. Det anvendes ofte grundet dens sederende/anxiolytiske effekt.
Cyclizin (Gotur®, Marzine®) er et andet eksempel på et præparat med antihistaminerg effekt, men er dog kun indiceret til behandling ved transportsyge.
Diphenylhydramin (Benylan®) anvendes ofte som hostestillende middel, men det menes at virkningen herpå formentlig i højere grad hænger sammen med den sedative effekt mere end lindring af akut bronchitis.

Opmærksomhedspunkter ved behandling med sederende antihistaminer

Misbrug

Sederende antihistaminer kan misbruges. Det angives f.eks., at misbrug af cyclizin (Gotur ®, Marzine ®) kan medføre hallucinationer og eufori (4). Der er desuden risiko for udvikling af psykisk afhængighed af sederende antihistaminer (5). Derudover er der set tilfælde af overdoseringer i suicidalt øjemed (4).

QTc-forlængelse

Det er værd at bemærke, at sederende antihistaminer kan medføre QTc-forlængelser, ikke som følge af den histaminerge effekt, men snarere som følge af den ikke-selektive receptorbinding til de muskarinerge, serotonerge og alfaadrenerge receptorer (4). Dette er gældende for både hydroxyzin (Atarax ®) og promethazin (Phenergan ®), hvilket i kombination med andre QTc-forlængende lægemidler potentielt kan øge risikoen for QTc-forlængelse og Torsade de Pointes (TdP). Samtidig behandling med andre QTc-forlængende lægemidler er angivet som en kontraindikation for hydroxyzin samtidig med, at allerede eksisterende QTc-forlængelse hos patienten er angivet som kontraindikation for begge præparater.

Antikolinerg belastning

Det er desuden værd at bemærke, at behandling med sederende antihistaminer kan udgøre en ikke ubetydelig antikolinerg belastning (særligt i kombination med andre antikolinergt virkende lægemidler), der kan medføre bivirkninger i for af hukommelsesbesvær, urinretention, akkommodationsbesvær, obstipation etc. Derudover kan behandlingen øge risikoen for faldulykker hos ældre.

Psykofarmaka med antihistaminerg effekt

Mange psykofarmaka har, udover antipsykotisk eller antidepressiv effekt, også effekt på de histaminerge receptorer, hvilket, jf. ovenstående, kan medføre forskellige bivirkninger.

I forhold til antipsykotika er der særligt tale om ’pinerne’ (quetiapin, olanzapin og clozapin), når der tales om blokering af histaminreceptorerne. Dette manifesterer sig i form af reduceret søvnlatens, reduceret vågentid i løbet af natten samt øget, samlet søvnlængde (1). Andre antipsykotika som fx, risperidon, zuclopenthixol, ziprasidon har også en antihistaminerg komponent i deres virkningsmekanisme, dog er påvirkningen af søvn for disse præparater mindre udtalt.

I forhold til antidepressiva drejer det sig særligt om mirtazapin og mianserin. For disse gælder det at det primært er ved de lavere doser, at den antihistaminerge/sederende effekt er særligt udtalt (f.eks. ved doser under 15 mg for mirtazapin). Ved højere doser tiltræder effekten via det noradrenerge system, og denne kan i en vis grad opveje den sedative effekt. De tricykliske antidepressiva har også antihistaminerg effekt i varierende grad. Det gælder i særdeleshed amitriptylin hvorimod den sedative virkning er mindre for nortriptylin, clomipramin og imipramin men stadig i høj grad til stede.

Ofte udnyttes med fordel den sederende effekt sekundært til den primære lidelse. Det gælder bl.a. hos patienter i behandling for psykotiske lidelser, hvor tankemylder f.eks. er fremtrædende om aftenen og man derfor vælger at placere hele eller størstedelen af doseringen til aften for netop at få den sedative effekt her. Også hos deprimerede patienter kan deres tilstand i sig selv gøre, at ruminationer fylder meget, når de ligger i sengen, hvorfor mirtazapin også næsten altid doseres til aften/nat.

Dobbeltmedicinering

Dertil kommer så, at det ikke er ualmindeligt at patienter som i forvejen får en antipsykotisk eller antidepressiv behandling, netop med en antihistaminerg komponent, også får tillagt f.eks. promethazin og/eller lav-dosis quetiapin pga. søvnbesvær. Hos mange af disse patienter er der oftest ikke udpræget øget effekt på deres søvnproblemer, hvilket muligvis kan skyldes, at en betydelig del af de histaminerge receptorer allerede er blokeret fra den grundlæggende behandling.

Det kan derfor være rationelt at vurdere sådanne tillægsbehandlinger, særligt hvis add-on præparatet kun er tiltænkt afhjælp af søvnproblemer. Det gælder både ved tillæg af lavdosis quetiapin (dvs. op til 150 mg) til f.eks. behandling med 25 mg olanzapin og ved tillæg af mirtazapin (7,5 mg-15 mg) til en patienten i behandling med amitriptylin. I disse tilfælde bør klinikeren overveje, i hvor høj grad tillægsbehandlingen reelt bidrager med sedation, og hvad den samtidige risiko er for øget forekomst af bivirkninger.

Risiko for vægtøgning

Den histaminerge påvirkning er desuden medvirkende til, at præparaterne kan medføre vægtøgning, hvorfor behandling hermed bør medføre monitorering for metaboliske bivirkninger. Ofte vil den søvninducerende egenskab for præparaterne aftage med tiden, hvorfor man potentielt kan se, at pt har brug for højere doser quetiapin for at inducere søvn. Ofte vil ophævelsen af behandlingen efterfølgende kunne medføre rebound-insomni, hvor pt kan opleve forværring af søvnbesvær.

Kilder

1. Effekt af psykofarmaka på søvnkontinuitet og søvnarkitektur | Ugeskriftet.dk (rsyd.net)
2. Riemann D, Baglioni C. et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J Sleep Res. 2017 Dec;26(6):675-700. doi: 10.1111/jsr.12594. Epub 2017 Sep 5. PMID: 28875581.
3. Church MK, Maurer M, Simons FE et al. Risk of first-generation H(1)-antihistamines: a GA(2)LEN position paper. Allergy. 2010 Apr;65(4):459-66. doi: 10.1111/j.1398-9995.2009.02325.x. Epub 2010 Feb 8. PMID: 20146728.
4. Cyclizin er håndkøbsmedicin og har alvorlige bivirkninger ved overdosering | Ugeskriftet.dk
5. Søvnløshed - Lægehåndbogen på sundhed.dk