Seponering af psykofarmaka

Behandling med psykofarmaka er ofte indiceret til langtidsbrug, særligt hos patienter med alvorlig psykisk sygdom. I denne artikel forsøges belyst, hvordan seponering af flere præparater inden for antipsykotika, antidepressiva, stemningsstabiliserende og benzodiazepiner kan foretages.

Benzodiazepiner

Der er her tale om en gruppe af præparater, som efter forholdsvis kort behandlingstid kan medføre afhængighed og toleransudvikling. Anbefalingerne er derfor, at behandling med benzodiazepiner ikke bør vare længere end 4 uger. Overstiges dette, skal en udtrapningsplan lægges for seponeringen.
Udtrapningen bør tilrettelægges efter patienten, dennes personlighed og sårbarhed, og tilpasses patientens livsstil og inddrage samt italesætte eventuelle tidligere, mislykkede seponeringsforsøg. Hastigheden, hvorved nedtrapningen kan ske, er som nævnt individuelt, men Sundhedsstyrelsen beskriver, at nedtrapning over højst 6 måneder vil være passende for de fleste patienter.
Andre kilder angiver en tommelfingerregel, som siger, at man kan regne med, at udtrapningen bør vare en måned for hvert år patienten har været i behandling. For nogle patienter kan der derfor være tale om langvarige udtrapningsregimer på op til flere år.

I udarbejdelsen af nedtrapningsplanen bør psykosociale belastninger inddrages. Det kan fx være særlige tider på året, begivenheder, som kan påvirke patienten, eller andet, hvor en dosisreduktion netop på det tidspunkt vil besværliggøre/umuliggøre det for patienten.
Der bør også tages højde for, at eventuelle abstinenssymptomer kan nå at fortage sig. Udefrakommende belastninger kan også gøre, at det kan være nødvendigt at blive stående på et trin i længere tid.
Det er altid bedre at vedligeholde en dosis i længere tid end planlagt, end at skulle risikere at forhale processen ved at øge dosis igen. Det er vigtigt at fortsætte forløbet, men abstinenssymptomer kan i nogle tilfælde midlertidigt afbryde en videre udtrapning. Det er særligt i slutningen af udtrapningen, at der kan være behov for længere tid mellem nedtrapning i dosis.
Hos patienter med tidligere alkoholoverforbrug, er det også væsentligt at være opmærksom på dette, så genoptagelse heraf ikke tager over i stedet for benzodiazepinforbruget.
Nogle patienter har gavn af selv at kunne følge med i, hvornår og hvordan udtrapningen foregår, så et overblik (skema) til patienten kan i nogle tilfælde øge chancen for succes.

Læs mere omkring udtrapning af benzodiazepiner. 

Skift mellem benzodiazepiner ved udtrapning

ADHD behandling

For alle de centralstimulerende præparater gælder det, at ophør bør ske ved udtrapning. Baggrunden herfor er primært ift., at eventuelle underliggende psykiatriske lidelser kan opdages tids nok til at kunne varetage behandling af dette. Hos patienter med ADHD vides det, at der er en høj co-morbiditet, og det kan være afgørende at opdage fx en underliggende depression. Særligt patienter, som har haft et misbrug eller modtaget høje doser af centralstimulerende præparater, er i risiko for at kunne udvikle alvorlig depression efter abrupt medicinophør.

Atomoxetin har en kort halveringstid og er ikke centralstimulerende og kan seponeres uden udtrapning.
For guanfacin anbefales det, at ophør bør ske ved nedtrapning for at undgå seponerings-/reboundsymptomer (primært nervøsitet), men da guanfacin også har en blodtrykssænkende effekt, risikeres blodtryksstigning ved for hurtig aftrapning.

Stemningsstabiliserende og pregabalin

De følgende præparater, har det tilfælles, at seponeringssymptomer ikke ofte ses efter ophør med disse. Det er andre forhold, som gør sig gældende ift. anbefalingerne om, at disse også bør trappes ud ved ophør.
For både lithium, lamotrigin og valproat gælder det, at seponering bør ske ved udtrapning for løbende at tjekke for og dermed mindske risikoen for tilbagefald ved bipolar lidelse.

Lithium bør trappes ud over 3 måneder, da for hurtig udtrapning øger risikoen for tilbagefald. Serumkoncentrationsbestemmelser kan hjælpe til at vurdere, hvornår behandlingen helt kan seponeres. Fx kan det være muligt at ophøre behandlingen helt, hvis se-lithium ligger langt under terapeutisk niveau.

For lamotrigin er det beskrevet, at udtrapningen bør vare mindst 2 uger.

Vedr. valproat og ophør med denne kan der være andre forhold, som også skal inddrages ift., hvordan og hvor hurtigt en udtrapning kan ske. Der er nemlig interaktioner med valproat og fx lamotrigin, hvor valproat øger plasmakoncentrationen af lamotrigin. Ved denne kombination er det derfor vigtigt også at være opmærksom på behov for dosisændringer af lamotrigin. Dette kan fx gøres vha. serumkoncentrationsbestemmelse af lamotrigin.

Pregabalin bør også udtrappes. Hvor hurtigt dette kan ske, afhænger af den dosis, patienten er i behandling med.

For valproat, lamotrigin og pregabalin er ovenstående beskrevet ud fra behandling ved psykisk lidelse, og det er derfor ikke nødvendigvis samme anbefalinger hos patienter, som får disse præparater for epilepsi.

Antidepressiva

Antidepressiv behandling bør som udgangspunkt fortsættes i 6-9 måneder efter første depressive episode og i minimum 2 år ved flere depressive episoder.

Ved seponering af antidepressiva kan nogle patienter opleve seponeringssymptomer. For de fleste vil disse symptomer være milde eller moderate og forsvinde efter få uger, hvorimod de for nogle patienter kan være alvorligere og vare op til flere måneder.
De seponeringssymptomer, som er beskrevet, er ofte i relation til GI-gener, men nogle patienter oplever at have ryk i ekstremiteterne, og hos nogle føles seponeringssymptomerne som influenzasymptomer.
Her vil patienter, der har været i langvarig behandling med en høj dosis, være mere udsatte. Særligt hvis der er tale om antidepressiva med noradrenerg og/eller antikolinerg virkning – her er især venlafaxin, duloxetin og paroxetin kendt for at kunne give alvorlige seponeringssymptomer. Derudover er patienter særligt udsatte for seponeringssymptomer, hvis de stopper abrupt eller for hurtigt med deres antidepressive behandling. Risikoen for udviklingen af seponeringssymptomer kan dermed mindskes, hvis nedtrapningen forløber gradvist over måneder (frem for uger).

Nedtrapningen kan tilrettelægges ud fra, hvor stor risiko der er for, at patienten oplever tilbagefald.

1. Lavrisiko patienter: Patienter der har været i antidepressiv behandling i mindre end 6 måneder, antidepressiva med lang halveringstid, ingen tidligere oplevelser med alvorlige seponeringssymptomer. Her vil dosisreduktionen formentlig kunne foretages i større bidder.
2. Højrisiko patienter: Patienter der har været i antidepressiv behandling i mere end 6 måneder, antidepressiva med kort halveringstid, historik med alvorlige seponeringssymptomer. Her skal dosisreduktionen formentlig foregå i mindre bidder.

Der lægges altså en individuel plan for den aktuelle patient, hvor patientens risiko for udvikling af seponeringssymptomer tages med i betragtning. Dosis kan eksempelvis vælges reduceret med mellem 25-50% pr. dosisreduktion. Her kan lavrisikopatienterne sandsynligvis reduceres med en højere procentdel end højrisikopatienterne.

Eksempel på nedtrapningsplan for citalopram:

Trin	Dosis	Dosisreduktion (50%)	Uger mellem dosisreduktion
1	40 mg	20 mg	2
2	20 mg	10 mg
3	10 mg	5 mg
4	5 mg	Seponeres. Alternativt indtages 5 mg hver 2. dag i 2 uger, efterfulgt af seponering	0-2

Oplever patienten alvorlige seponeringssymptomer under nedtrapningen, kan den gøres mere gradvis – eksempelvis med lavere procentvise reduktioner i dosis eller med større afstand imellem reduktionerne.
I sværere tilfælde kan nedtrapningen foretages vha. anvendelse af fluoxetin, som pga. den lange halveringstid faktisk ”trapper sig selv ned”, eller vha. orale dråber (dog obs ift. UTH).

Præparat

Seponering iflg. produktresuméet

Venlafaxin Duloxetin Escitalopram Sertralin Citalopram Paroxetin Fluoxetin Vortioxetin Mirtazapin Mianserin Nortriptylin Amitriptylin Agomelatin

Gradvis nedtrapning over en periode på flere uger eller måneder Gradvis nedtrapning af dosis over en periode på ikke mindre end 2 uger iht. patientens behov Gradvis nedtrapning af dosis over en periode på flere uger til måneder Gradvis nedtrapning af dosis over en periode på flere uger til måneder Gradvis nedtrapning af dosis med intervaller på minimum 1-2 uger. Gradvis nedtrapning af dosis over flere uger til måneder iht. patientens behov Gradvis nedtrapning af dosis over en periode på 1-2 uger Kan seponeres abrupt. Der er ikke observeret forskel i seponeringssymptomer i forhold til placebo (hverken efter korttids- eller langtidsbrug) Gradvis nedtrapning af dosis Gradvis nedtrapning af dosis. Gradvis nedtrapning af dosis Gradvis nedtrapning af dosis over flere uger Kan seponeres abrupt

Antipsykotika

Behandling med antipsykotisk medicin har dokumenteret effekt i både den akutte fase og vedligeholdsbehandling af skizofreni og bipolar lidelse og anbefales derfor ofte som langtidsbehandling – og i visse tilfælde som livslang behandling. I nogle tilfælde anvendes antipsykotisk medicin dog til patienter uden psykotisk sygdom til behandling af søvnbesvær, angst, personlighedsforstyrrelser og demens.

Antipsykotisk medicin har imidlertid mange bivirkninger, herunder metaboliske og motoriske, og det kan derfor, i visse tilfælde, være rationelt at reducere eller helt seponere den antipsykotiske behandling. Det er, i sådanne tilfælde, en individuel vurdering fra behandlerens side og bør, ved psykotiske lidelser, under alle omstændigheder kun foregå ved remission af psykosesymptomer, og i så fald meget langsomt, med øget opmærksomhed på kliniske tegn på psykosetilbagefald.
Derfor når vi taler seponering af antipsykotika, er det hos patienter med skizofreni nærmere tale om en nedtrapning af et præparat, som skal erstattes med et andet præparat.

Ved anvendelse af antipsykotisk medicin hos demente anbefales det, at behandlingen seponeres efter 3 måneder, da effekten ofte er beskeden, samtidig med at der er risiko for alvorlige bivirkninger og øget dødelighed.

Seponering af antipsykotika kan medføre en række seponeringssymptomer, alt efter hvilken receptorprofil det pågældende præparat har. Særligt antipsykotika med antihistaminerg og antikolinerg receptorprofil kræver ekstra bevågenhed i forbindelse med seponering. Symptomerne kan her omfatte autonome, motoriske og psykologiske symptomer og involverer bl.a. diarré, øget spyt- og svedproduktion, rastløshed, dyskinesi, angst, irritabilitet, agitation, insomni etc. Det er i den forbindelse vigtigt at notere sig, at patienter under nedtrapning også kan udvikle psykotiske symptomer, også hos patienter uden underliggende psykotisk sygdom, når behandlingen seponeres abrupt. Dette skyldes sandsynligvis en dopaminerg hypersensibilitet, der opstår efter behandling med antipsykotisk medicin. Uanset hvilken baggrund den antipsykotiske behandling er opstartet på, er det derfor vigtigt med gradvis nedtrapning, da den dopaminerge hypersensibilitet dermed langsomt vil aftage. Lavdosisbehandling med antipsykotika kan dog seponeres abrupt ved samtidig information til patienten omkring de seponeringssymptomer, der kan følge med.

For de fleste antipsykotiske præparater er det, i produktresuméet, ikke angivet, hvordan antipsykotisk behandling bør seponeres - blot at den bør seponeres gradvist. Oftest er det dermed ej heller angivet, over hvor lang en periode en gradvis nedtrapning bør foregå. Ifølge Medicinrådets behandlingsvejledning vedr. antipsykotisk behandling til voksne, bør nedtrapningen dog foregå over måneder til år. Anbefaling om nedtrapning gælder kun for de patienter, som vurderes ikke længere at kunne frembyde med ny psykose, altså et fåtal af patienter, og hos disse patienter er det yderst væsentlig, at de følges tæt, og både læge og patient er opmærksomme på tilbagevendende, tidlige tegn på psykose.

Når man skal lægge en nedtrapningsplan, kan man derfor forsøge at reducere dosis med eksempelvis 25% (ved en dosis på 20 mg reducerer man altså med 5 mg), hvorefter patienten bør observeres for seponerings- og/eller psykotiske symptomer. Hvis patienten responderer godt på reduktionen, kan man vælge fortsat at reducere med samme procentdel, under fortsat observation af patienten. Hvis patienten oplever alvorlige seponeringssymptomer, kan det være nødvendigt at titrere op igen til forhenværende dosis. Dette udelukker dog ikke efterfølgende forsøg på seponering, men er en indikator for, at man bør nedtrappe langsommere.

Eksempel på nedtrapningsplan af olanzapin:

Trin	Olanzapin (døgndosis)	Dosisreduktion
1	40 mg	10 mg ad gangen indtil 20 mg dagligt nås
2	30 mg
3	20 mg	5 mg ad gangen indtil 10 mg dagligt nås
4	15 mg
5	10 mg	2,5 mg ad gangen indtil 5 mg dagligt nås
6	7,5 mg
7	5 mg	2,5 mg ad gangen indtil 2,5 mg dagligt nås

Seponering af clozapin

Clozapin er det antipsykotikum, der medfører størst risiko for udvikling af alvorlige seponeringssymptomer, da det er et yderst potent antikolinergt lægemiddel. Ved udvikling af agranulocytose eller neutropeni bør seponering af clozapin dog altid foregå abrupt under observation for tilbagevendende psykose. Ved ikke-livstruende, men alvorlige bivirkninger, kan hurtig nedtrapning med 50-100 mg ugentligt overvejes. Ved seponering pga. manglende effekt nedtrappes med 12,5-25 mg over en periode på 1-2 uger. Ved dosisreduktion på 25 mg kan reduktionen med fordel fordeles ud på to doseringer. Monitorering af leukocytter og neutrofilocytter fortsættes i 4 uger efter seponering.

 

Kilder

1) Aftrapning af benzodiazepiner Aftrapning af benzodiazepiner - Artikel fra Rationel Farmakoterapi 9, 2020 - Sundhedsstyrelsen 
2) Medicinrådets behandlingsvejledning vedr. antipsykotika til voksne, 2020. Medicinrådets behandlingsvejledning vedr. antipsykotika til voksne - vers. 1.0 (medicinraadet.dk) (lokaliseret den 26. maj 2023).
3) Taylor DM, Barnes TRE, Young AH, The Maudsley - Prescribing Guidelines in Psychiatry, 14th ed. [UK] Wiley Blackwell.
4) Sundhedsstyrelsen. Guide til at nedbringe antipsykotisk medicin til mennesker med demens, 2023. Udgivelse: Guide til at nedbringe antipsykotisk medicin til mennesker med demens - Sundhedsstyrelsen (12. maj 2023)
5) Psykiatrien i Region Syddanmark. Instruks for behandling med clozapin, 2023.
6) Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS). Behandling af unipolar depression hos voksne, 2015.
7) Sundhedsstyrelsen. Seponeringslisten 2023, anbefalinger til seponering af hyppigt anvendte lægemidler hos voksne, 2023.
8) Sundhedsstyrelsen. Nationale kliniske anbefalinger for behandling med melatonin ved søvnforstyrrelser hos børn og unge, 2022. 3_-Quick-Guide-NKA-melatonin_endelig.ashx (sst.dk) (22. maj 2023)
9) Produktresuméer for de nævnte præparater enten tilgået via www.produktresume.dk eller via European Medical Agency (EMA)’s hjemmeside European Medicines Agency | (europa.eu)
10) Stahl, Stephen M. Presciber’s guide, 6th edition 2017