Prolaktin

Prolaktin er et hormon, som fremmer mælkeproduktionen. Det frigives fra hypofysen, og høje koncentrationer hæmmer de reproduktive funktioner. Dette forekommer, da prolaktin har en direkte suppressiv effekt på sekretion af GnRH, som videre hæmmer frigørelse af FSH og LH, som igen fører til lavere niveauer af kønshormonerne østrogen og testosteron [1,3,2].
Prolaktin frigives i ca. 10 pulser i løbet af et døgn [4]. Søvn har indflydelse på prolaktin-niveauet ,og den største sekretion sker under REM-søvn, som typisk topper mellem kl. 4 og kl. 6 om morgenen. Serotonin spiller også ind på frigørelsen af prolaktin og er formentlig den største stimulationsfaktor for prolaktinfrigørelse under søvn [1,5,2]. Prolaktin-niveauet varierer blandt individer, og der er også døgnvariation (helt op til en faktor 4), med laveste serumværdi omkring middag [3,5]. Halveringstiden for cirkulerende prolaktin er 20-50 min, hvilket betyder, at det efter ca. 5 timer er nedbrudt [2].

En stigning i prolaktinniveau kan ses hurtigt efter fødeindtagelse, motion og sex og efter stresspåvirkning, følelsesmæssigt eller fysisk, fx ved blodprøvetagning[1]. Sidstnævnte kan føre til en 2-3-dobling i serumniveauet, men vil fortage sig til baseline i løbet af få timer. Der er en tilnærmelsesvis proportionel sammenhæng mellem intensitet af fysisk aktivitet og øgning i serum-prolaktin. For særlig intens motion er det muligt, at stigningen i prolaktin først viser sig efter endt aktivitet [6]. Der kan også være en protraheret stigning, på 2-3 gange niveau, om natten efter dagtidstræning [6].

Standardværdierne er for kvinder mellem 0-25 µg/L (0-530 mIU/L) og for mænd 0-25 µg/L (0-424 mIU/L) [7]. Hos gravide kvinder kan der ses højere værdier op til 200-300 µg/L, og for postmenopausale kvinder falder niveauet generelt [2]. Hos præmenupausale kvinder er der desuden variation henover menstruationscyklus, hvor niveauerne er højere i den anden halvdel af cyklus [1].

Reference værdier
Kvinder	89-468 mU/L 2,4-22,1 µg/L
Mænd	73-411 mU/L 3,4-19,4 µg/L
Omregningsfaktor fra µg til mU er 21,2 [8,10] Desuden er 1 µg/L = 1 ng/mL

Frigørelse af prolaktin afhænger af fysiologiske, farmakologiske eller patologiske påvirkninger [1,2,9,10].

I boksen er eksempler på sådanne årsager.

Fysiologiske	Farmakologiske	Patologiske
Graviditet Amning Stress Søvn Motion Sex Fødeindtag	Antipsykotika Antiemetika (metoclopramid/domperidon) Antidepressiva Hormononer (østrogen) Opioider Verapamil	Hypofyse-relaterede sygdomme Polycystisk ovarie syndrom Kronisk nyreinsufficiens Hypothyroidisme

Sammenhæng mellem prolaktin, dopamin og antipsykotika

Prolaktin er underlagt inhibitorisk påvirkning fra dopamin, som produceres i hypothalamus [1]. Dopamin er den primære fysiologiske prolaktininhiberende faktor, som under normale omstændigheder udøver en suppressiv effekt på prolaktinfrigørelsen via en binding til D2-receptorerne [9]. Ved behandling med dopaminantagonister (antipsykotika) som blokerer dopaminreceptoren (D2), forhindres den normale dopaminbinding på receptorerne, og prolaktinniveauet kan derfor stige.

Overordnede mekanisme ved antipsykotika-induceret hyperprolaktinæmi:

Behandling med antipsykotika	Reduceret effekt af dopamin på D2-receptor	Mindsket prolaktin- sekretions hæmning	Øget prolaktin	Hæmning af frigørelse af GnRH i hypothalamus	Reduceret gonadotropin	Reduceret østrogen og testosteron
---->------------------->--------------------->---------------------->------------------------->------------------------->----

Allerede i timerne umiddelbart efter indtagelse af et lægemiddel, som kan inducere prolaktinstigning, vil der kunne ses en stigning i prolaktin, som peaker inden for 1-2 måneder [1]. 

Der er variation i, hvor meget de forskellige antipsykotika er tilbøjelige til at give prolaktinstigning. Det kan påvises, at alle antipsykotika påvirker prolaktinniveauet, men der er nogle, som ofte øger det til over referenceværdierne [1,7].

De præparater, som binder stærkt til D2-receptoren, kan have betydelig påvirkning på prolaktin [1,11]. For nogle præparater er det nævnt, at påvirkningen af prolaktin er en midlertidig bivirkning, som normaliseres uden ændringer i medicinen i løbet af 6 måneder [12].

Foruden førstegenerations antipsykotika (FGA) kan især risperidon, paliperidon og amisulprid give prolaktinstigning. Der er tale om en dosisafhængig effekt, men for visse præparater kan selv lavere doser give udslag [1].

Påvirkningen af prolaktinstigningen er forbundet med de doser, hvor der også er terapeutisk respons [7]. Det er foreslået, at receptorokkupans på >50% er udløsende for prolaktinstigning, hvilket er mindre, end hvad der kræves for at opnå antipsykotisk effekt [1].

Antipsykotika og risiko for prolaktinstigning [7,14]
Antipsykotika som i høj grad er associeret med prolaktinstigning	Antipsykotika hvor prolaktinstigning er lidt over placeboniveau	Antipsykotika hvor prolaktinstigning er lidt under placeboniveau	Antipsykotika som i lav grad er associeret med prolaktinstigning
Paliperidon Risperidon Amisulprid Haloperidol Zuclopenthixol Perphenazin	Sertindol Lurasidon Olanzapin Ziprasidon Brexpiprazol	Quetiapin Cariprazin	Clozapin Aripiprazol Flupenthixol

Hyperprolaktinæmi

Hyperprolaktinæmi defineres som en forhøjet serum-værdi af cirkulerende prolaktin, som er vedvarende højere end referencegrænsen. En forhøjet værdi skal verificeres ved mindst to målinger, som bør tages under følgende omstændigheder [1,8]: 

Prøve for prolaktin bør tages: -Mindst 1,5 timer, gerne 2-3 timer efter opvågning, helst forudgået af stabil nattesøvn -Uden forudgående stress – motion – andet -Fastende eller mindst 1 time efter indtagelse af mad -Morgendosis medicin bør udsættes til efter blodprøvetagning

Hvis der er tale om let øget prolaktin-niveau (20-40µg/L / 424-848 mU/L), bør prøven gentages, og mulige parametre, der kan påvirke resultatet, bør så vidt muligt elimineres. Blandt patienter i antipsykotisk behandling ses hyperprolaktinæmi hos 44-75% af kvinder og 23-72% af mænd [1].  

Hvis der er mistanke om lægemiddeludløst hyperprolaktinæmi, kan dette undersøges ved at gentage prolaktin-målingen, når patienten er ude af behandlingen, f.eks. ved en medicinpause. Varigheden af pausen vil afhænge af lægemidlets halveringstid, men som en tommelfingerregel anbefales 3 dages pause. Hvis der er tale om lægemiddeludløst hyperprolaktinæmi, vil der kunne observeres en markant reduktion i prolaktin-niveauet [1,8,10,13]. Dette vil dog sjældent være hensigtsmæssigt i psykiatrisk praksis, hvor seponering af en behandling kan føre til tilbagefald.

Det målte niveau kan også være en indikator for, om der er tale om lægemiddeludløst hyperprolaktiæmi, idet let forhøjede værdier (under 95µg/L ~ ca. 2000 mU/L) taler for dette [13]. Ved markant højere værdier (>4000mU/L) kan det være rimeligt at mistænkte en tumor i hypofysen, oftest et prolaktinom [1,4].

Micro- og macroprolaktinæmi Høje prolaktinniveauer hvor patienten er asymptomatisk kan også skyldes tilstedeværelsen af macroprolaktin som er en variant af større prolaktin-molekyler (større molekylær vægt). Makroprolaktin er uden eller kun med lille biologisk aktivitet, men den kan give målingsresultater som fejlagtigt kan tolkes som værende forhøjet [2,8,10]. De fleste laboratorier tester automatisk for forekomst af makroprolaktin, således at denne fejlkilde kan udelukkes [1,8].

Symptomer og konsekvenser relateret til hyperprolaktinæmi

Nogle patienter kan have et øget prolaktinniveau uden umiddelbart at have symptomer. For disse patienter er det ikke muligt at sige noget om en cut-off-værdi, hvor der er tale om en behandlingskrævende hyperprolaktinæmi eller ej. Dette vil afhænge af patientens risici for langsigtede konsekvenser [1]. 

Grad af hyperprolaktinæmi	Prolaktin referencespænd mIU/L	Symptomer
Mild	<1000	Nedsat libido Sub-/infertilitet
Moderat	1000-2000	Oligomenorre
Svær	>2000	Amenorré Hypogonadisme Gynækomasti Galaktoré

Bivirkningerne som følge af hyperprolaktinæmi spænder fra menstruationsforstyrrelser og seksuel dysfunktion til ømhed i brystvæv, mælkeflåd og brystudvikling hos mænd [1].

Disse bivirkninger er ikke på samme måde, som fx vægtøgning umiddelbart at observere hos patienten. Mange patienter kan være utilbøjelige til selv at fremtale seksuelle bivirkninger, fordi emnet er ømtåleligt og tabubelagt, både for patient og behandler. Det er derfor af stor betydning, at klinikeren spørger ind til specifikke symptomer på seksuelle bivirkninger, som kan være udløst af hyperprolaktinæmi [1].

Bivirkninger som følge af forhøjede prolaktin niveauer
Kvinder	Menstruationsforstyrrelser Galaktoré Nedsat libido Osteopeni Hirsutisme
Mænd	Nedsat libido Nedsat erektilfunktion Gynækomasti Reduceret muskelmasse Osteopeni

Det er beskrevet, at op til 30% af tilfælde med medicinsvigt kan tilskrives bivirkninger relateret til hyperprolaktinæmi [11]. De seksuelle problemer forsårsaget af hyperprolaktinæmi er beskrevet fra patientens side at være værre og fylde mere end for eksempel akatisi [3].

Forslag til hvad der kan spørges til ved seksuelle forstyrrelser. Nedsat seksuallyst Reduktion af patientens lyst til seksuelt samvær. Ingen eller tvivlsom reduktion af seksuallysten - Let reduceret lyst til seksuelt samvær, men ikke så meget, at det generer patienten - Klar nedsættelse af patientens lyst og interesse for seksuelt samvær, samt at dette er blevet et problem for patienten - Lysten og interessen er så reduceret, at seksuelt samvær er betydeligt nedsat eller helt ophørt. (uddrag skema ved compliancesamtaler) I forhold til hvad og hvordan, der kan spørges til seksuelle forstyrrelser, kan ASEX spørgeskema benyttes. Her kan patienten svare med graduerede svar fra ekstremt til ingen på spørgsmål omkring seksuel drift, ophidselse, fysisk ophidselse, orgasme og tilfredsstillelse.

I forhold til senpåvirkninger er det primært de reducerede østrogen- og testosteronniveauer, som er afgørende. Senpåvirkninger omfatter infertilitet, osteoporose og muligvis brystkræft, om end dette er meget omdiskuteret [1,3,10], ikke mindst fordi livsstilsfaktorer som alkohol og rygning i væsentlig grad påvirker patientens risiko for brystkræft.

Rutinemæssig monitering af prolaktinniveau hos asymptomatiske patienter anbefales ikke, men da en enkelt dosering af et antipsykotisk lægemiddel kan give betydende prolaktinstigning, kan det være af anvendelighed at have en baselineværdi for patienten til senere sammenligning [1].

Det anbefales at undgå at behandle med præparater, som kan give prolaktinstigning til bl.a.[1,7]: - Patienter med osteoporose - Patienter med tidligere hormon-afhængig brystkræft

Håndtering af hyperprolaktinæmi

Såfremt patienten ikke har symptomer, bør behandleren informere om risikoen for langsigtede følger, så patienten på et oplyst grundlag kan medinddrages i beslutningen om fremtidig behandling. Det vil sjældent være relevant at ændre på den tilgrundliggende behandling, men patienterne kan i stedet følges med fokus på eventuel udvikling af bivirkninger relateret til det forhøjede prolaktinniveau [1,13].

For patienter, som har en klinisk betydende hyperprolaktinæmi, er mulighederne dosisreduktion eller præparatskift. Skift til et andet præparat med mindre risiko for prolaktinstigning vil oftere føre til bedret effekt på prolaktinniveauet, hvorimod dosisreduktion ofte er forbundet med tilbagefald af den psykiske sygdom. Normalisering af prolaktinniveauet efter skift kan ses i løbet af et par uger [1].

Tillæg af lavdosis aripiprazol kan hos nogle patienter også være en mulighed, hvis dosisreduktion og præparatskift ikke har haft tilstrækkelig effekt eller ikke er muligt. Aripiprazol kan i nogle tilfælde normalisere et forhøjet prolaktinniveau og kan derfor anvendes som tillægsbehandling, hvor et skift er forbundet med risiko for forværring af sygdom [12]. Hos op til 79% vil tillæg af 5 mg aripiprazol kunne føre til normaliserede prolaktinniveauer inden for ca. 3 måneder [1]. Hvis der ikke er effekt (normalisering af prolaktinniveauet) efter 4 ugers behandling, bør aripiprazol seponeres [12]. Hvis behandlingen har den ønskede effekt, bør det overvejes, om aripiprazol kan være effektivt som behandling i monoterapi. Hvis dette ikke er tilfældet, kan den tosporede behandling fortsættes under hensyntagen til andre risici forbundet med antipsykotisk polyfarmaci [7]. Det anbefales, at der argumenteres herfor i journalen.

I de tilfælde, hvor ændringer i den antipsykotiske behandling ikke er mulig, eller tillæg med aripiprazol ikke har den ønskede effekt, kan der tillægges dopaminagonister, for eksempel cabergolin. Da disse er forbundet med uønskede bivirkninger, som fx forværring af psykose, bør behandlingen iværksættes i tæt samarbejde mellem psykiatri og endokrinologi [1,12].

Håndtering af hyperprolaktinæmi  Hos patienter med mild og asymptomatisk hyperprolaktinæmi kræves sjældent ændringer i behandlingen. Her er jævnlig monitorering af symptomer tilstrækkeligt [1,10]. Fortløbende monitorering af tilkomst af bivirkninger, hvis patienten er asymptomatisk. Information til patienten om langtidskonsekvenser. Ved symptomer kan følgende overvejes [12]: - Dosisreduktion eller seponering af antipsykotikum - Skift til andet præparat med mindre tendens til udvikling af hyperprolaktinæmi - Hvis ovenstående ikke er muligt, kan tillægsbehandling med lavdosis aripiprazol overvejes. - Hvis dette ikke er tilstrækkeligt, kan behandling med dopaminagonister, f.eks. cabergolin, overvejes efter konference med endokrinolog.

 

Kilder: 

1.
Management of antipsychotic-induced hyperprolactinemia. Gupta S., Lakshmanan D., Khastgir U., Nair R. BJPsych Advances (2017), vol 23, 278-286
2.
Stress-Induced Hyperprolaktinemia: Pathophysiology and Clinical Approach. Levine S., Muneyyirci-Delale. Obstetrics and Gynecology International. Vol. 2018. 3. december 2018. 6 sider.
3.
Clinical Implications of Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia in Patients With Schizophrenia Spectrum or Bipolar Spectrum Disorders. Byerly M., Suppes T., Tran Q., Baker R. Journal of Clinical Psychopharmacology. Vol 27, Nr. 5, december 2007 s. 639-661
4.
The Effects of Novel and Newly Approved Antipsychotics on Serum Prolactin Levelse: A Comprehensive Review. Peuskens J., Pani I., Detraux J., De Hert M. CNS Drugs (2014) 28:421-453
5.
Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Freeman M.E., Kanyicska L., Nagy G. Physiol Rev 80: 1523-1631, 2000
6.
The thyroid axis, prolactin, and exercise in humans. Hackney A., Saeidi A., Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research. 2019 Dec; 9:45-50
7.
The Maudsley, Prescribing Guidelines in Psychiatry, Taylor D., Barnes T., Young A., 13th edition 2019.
8.
National Behandlingsvejledning. Hyperprolaktinæmi. Dansk Endokrinologisk Selskab. Revideret 2019
9.
Hyperprolactinemia: Etiology, Diagnosis, and Magangement. Mah P.M., Webstar J. Seminars in reproductive medicine. 2002; 20(4):365-374
10.
Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Melmed S., Casanueva F., Hoffman A., Kleinberg D., Montori V., Schlechte J., Wass J. J Clin Ednocrinol Metab. Februar 2011, 96 (2):273-288
11.
Adjunct Aripiprazol Improves Prolactin and Prolactin-Related Side Effecs in Premnopausal Women with Psychosis: Results from the DAAMSEL Clinical Trial. Kelly D., Powell M., Wehring H., Sayer M., Hackman A., Buchanan R., Nichols R., Adams H., Richardson C., Vyas G. J Clin Psychopharmacol. 2018 August; 38 (4): 317-326
12.
Guidance on the Treatment of ANtopsychotic Induced Hyperprolactineaemia in Adults. Tomova N., Whale R., Caldwell G., Version 1. April 2016, NHS Sussex Parnership
13.
Guidelines for Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia. Miyamoto B., Galecki M., Francois D. Psychiatr Ann. 2015;45(5):266-272
14.
Practical Psychopharmacology. Goldberg JF., Stahl SM. Version 2, april 2023