Partielle dopaminagonister

Andengenerations antipsykotiska eller særskilt tredjegenerations antipsykotika

Abilify® (aripiprazol), RXULTI® (brexpiprazol) og Reagila® (ca riprazin) er antipsykotika, i en form for undergruppe af andengenerations antipsykotika, og nogle vil kalde dem særskilt for tredjegenerations antipsykotika. Kendetegnende for disse tre er, at de er partielle dopamin D2-agonister.

Partiel agonisme

Overordnet beskrevet er den partielle dopaminagonist-virkning en, som kan beskrives som dopamin-regulerende.
Partiel agonisme betyder, at præparater med denne egenskab efterligner den naturlige agonists adfærd, men på en måde hvorved dopaminflowet er reguleret.
For at få forståelsen af det, kan det sammenlignes med en radiator, hvor man ved at sætte termostaten et passende sted kan opnå præcis den temperatur, man vil have (partiel agonistisk effekt med reguleret dopaminflow). Hvis man derimod skruer op for varmen, bliver det for varmt (svarende til naturlig agonist/dopamin-frigørelse og dermed psykose), og omvendt slukker eller skruer man ned, bliver det for koldt (svarende til hel eller næsten hel dopaminblokering og derved risiko for bl.a. EPS bivirkninger).
Derfor kaldes denne gruppe af dopamin-agonister også for dopamin-stabilisatorer og derfor afviger disse fra øvrige antipsykotika i deres primære virkningsmekanisme.

Dopaminagonisme

Alle tre præparater har partiel agonistisk virkning på både D2-receptorerne (stærkest affinitet har brexpiprazol, og svagest cariprazin) og D3 receptorerne (stærkest har cariprazin, og svagest har brexpiprazol). Effekten herfra er grundlæggende den antipsykotiske, dvs. mindskning af psykose eller mani. Desuden menes det, på baggrund af dyrestudier, at effekten fra D3-agonisme kan bedre negative symptomer som fx kognitiv påvirkning samt social adfærd.

Påvirkning på serotoninreceptorer

Foruden virkning på dopaminreceptorerne har de tre præparater også affinitet til flere serotoninreceptorer, både ved agonistisk og antagonistisk påvirkning.

5HT1A-agonisme

Den partielle agonistiske effekt ved 5HT1A-receptoren fører til dopaminfrigørelse i de mesocorticale nervebaner og menes at have indflydelse på den antidepressive effekt (en effekt som buspiron og vortioxetin også har). Brexpiprazol har størst affinitet herpå, efterfulgt af aripiprazol og cariprazin.

5HT2A-antagonisme

5HT2A-antagonisme (størst affinitet for brexpiprazol, mindst for cariprazin) er den effekt, som også udtrykkes ved andre andengenerations antipsykotika, og er det, som skelner disse fra førstegenerations antipsykotika, nemlig den mekanisme som fører til, at EPS mindskes.

5HT7-antagonisme

Blokade af denne receptor menes også at hænge sammen med en antidepressiv virkning, samtidig med bedring på den circadiane funktion og dermed påvirkning på døgnrytme regulering. Derudover menes der også at være en prokognitiv effekt, svarende til det som også ses ved vortioxetin og lurasidon.

5HT2C-antagonisme

En antidepressiv effekt er også forbundet med 5HT2C-blokade, hvor det fører til øgning af noradrenalin og dopamin i de frontale nervebaner, hvilket også er en af virkningsmåderne bag mirtazapins antidepressive effekt.

Påvirkning på øvrige receptorer

Ift. øvrig påvirkning så har alle tre præparater også antagonistisk, blokerende effekt ved alfa-adrenerge, histaminerge og muscarinerge receptorer.

Alfa-adrenerge receptorer

Blokering af de alfa-adrenerge receptorer er det, som kan medføre sedation og hypotension. Her har brexpiprazol størst affinitet, og cariprazin mindst. En stærk affinitet herpå kan have en gunstig effekt ift. behandling af patienter, som oplever mareridt (prazosin, en alfa1-blokker, er et præparat, som netop benyttes til behandling af mareridt, ikke registreret i Danmark).

Histamin receptorer 

De antihistaminerge bivirkninger er især sedation og vægtøgning, og qua vægtøgning også risiko for udvikling af metabolisk syndrom. Af de tre partielle agonister er aripiprazol den med mindst påvirkning herpå, brexpiprazol med mest om end ikke nær i samme grad, som det er kendt fra fx quetiapin.

Muscarine receptorer

Selvom alle tre præparater har blokering af de muscarinerge receptorer som en del af deres virkningsprofil, er bindingen/affiniteten så svag, at der knap vil være en påvirkning heraf. Dette betyder, at antikolinerge bivirkninger (fx obstipation, urinretention) formentlig ikke vil forekomme ved behandling med en af disse præparater.

Det komplicerede samspil

Det skal understreges, at ovennævnte forklaring for effekten på de respektive receptorer er en forsimpling. Samspillet mellem de forskellige neurotransmittere og deres indvirkning, også på frigørelse/hæmning af hinanden, er langt mere kompleks, og involverer også feedback mekanismer på flere neuroner. Det er derfor ikke muligt, at tale om alene en påvirkning på fx 5HT2A som fører til mindsket EPS. Her er det netop en feedback mekanisme, som fører til mindsket dopaminfrigørelsen og dermed mindsket EPS.
Effekten på de forskellige receptorer kan dog bruges til, at vurdere hvordan (bi)virkninger kan arte sig afhængig af, hvor stor affinitet et givent lægemiddel har ift. de forskellige receptorer. Eksempelvis har quetiapin stor affinitet for de histaminerge receptorer, hvilket betyder, at sedation vil være en af de (bi)virkninger, man meget hyppigt vil bemærke.

Metabolisme

De primære metaboliseringsveje for aripiprazol, brexpiprazol og cariprazin er via CYP3A4 og CYP2D6. Man skal derfor være opmærksom på, at der kan være behov for dosisjustering, hvis der samtidig administreres præparater, som enten hæmmer eller inducerer disse enzymer. Særligt i kombination med stærke CYP3A4- og CYP2D6-hæmmere kan der være behov for dosisreduktion helt ned til en fjerdedel af vanlig dosis. Ved kombinationsbehandling med andre lægemidler som påvirker på metaboliseringen, bør man også have halveringstiden af disse tre antipsykotika in mente!

Halveringstid

Denne gruppe af partielle agonister er de antipsykotika, som samtidig også har den længste halveringstid.
Aripiprazol har en halveringstid på ca. 75 timer, men også den aktive metabolit har en lang halveringstid på ca. 94 timer.
Brexpiprazol har en halveringstid på 91 timer, og steady-state kan forventes i løbet af 10-19 dage.
Halveringstiden for cariprazin er på 48-96 timer, men halveringstiden for den aktive metabolit (didesmethylcariprazin) er på mellem 1-3 uger! Virkningen indsætter i løbet af 3-6 timer, og tid til steady-state opnås inden for 10-20 dage.

Formuleringer

Aripiprazol findes som tabletter (5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg, smeltetabletter (10 mg, 15 mg), oral opløsning 1 mg/mL, injektionsvæske 7,5 mg/mL, depotinjektion (400 mg hver 4. uge)
Brexpiprazol findes som tabletter i 4 styrker (1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg)
Cariprazin findes som kapsler i 4 styrker (1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg)

Sammenligning af partielle dopaminagonister

Der foreligger endnu ikke studier, hvor de tre præparater sammenlignes direkte i effekt. Der er dog lavet studier, hvor de tre forskellige præparaters effekt over for placebo sammenstilles. Den overordnede konklusion er, at konfidensintervallerne for forskellige parametre for effekt (fx PANNS ift. den antipsykotiske effekt) overlapper de tre præparater imellem.

Bivirkningsprofilen ligner hinanden

Aripiprazol er tilsyneladende det antipsykotikum, som har den mildeste bivirkningsprofil, bl.a. ift. risikoen for vægtøgning og hermed også mindsket risiko for metabolisk syndrom. Ser man på de fællestræk, de tre præparater har, er det ikke underligt, at der er mange bivirkninger, som er anført ved alle tre, og som er erfaret for aripiprazol. Det skal nævnes, at akatisi er en bivirkning, som især kan være udtalt ved aripiprazol, og forekomsten af akatisi ved cariprazin er endnu højere. Desuden er manglende impulskontrol anført som et forsigtighedspunkt både ved aripiprazol og brexpiprazol.

Rangering af de tre antipsykotika jf. behandlingsalgoritmen

Aripiprazol er i den regionale behandlingsalgoritme førstevalg, og brexpiprazol, på linje med andre udvalgte antipsykotika, kan forsøges som 2. linje præparat ved bivirkninger eller manglende effekt. Cariprazin er derimod et 2./3. valgs præparat sammen med andre antipsykotika, pga. større risiko for EPS-bivirkninger, ud over akatisi, sammenlignet med de to andre partielle agonister.

Skift mellem partielle agonister

I tilfælde hvor aripiprazol ikke har tilstrækkelig effekt, vil der næppe være den store gevinst ved at skifte til enten brexpiprazol eller cariprazin. Det samme gælder ved behov for at skifte behandling pga. bivirkninger, da de to andre i høj grad ligner aripiprazol i bi- og virkningsprofil, og man derfor vil kunne forvente lignende forekomst, næsten uanset hvilken type bivirkning der er tale om.

Inddragelse af pris for behandling

Det skal også nævnes, at brexpiprazol og cariprazin begge er forholdsvis nye præparater, hvilket også betyder, at der endnu ikke er generiske præparater, og prisen er derfor betydelig højere end stort set alle andre antipsykotika. Til sammenligning med aripiprazol, hvor en tablet á 15 mg (svarende til halvdelen af max anbefalede dosis) koster ca. 1,20 kr koster en tablet cariprazin á 3 mg og en tablet brexpiprazol á 2 mg (svarende til halvdelen af max anbefalede dosis) ca. 35 kr. hvilket er knap 30 gange så dyrt som aripiprazol.

Kilder

1. Brexpiprazole and cariprazine: distinguishing two new atypical antipsychotics from the original dopamine stabilizer aripiprazole
2. Stephen M. Stahl. Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4th edition