Serotonin

Serotonin er en vigtig neurotransmitter, som er involveret ved humørregulering. Serotonins kemiske navn er 5-Hydroxytryptamin, og når der tales om receptorpåvirkning, er det en forkortelse af denne betegnelse, 5HT, som benyttes.

Serotonin og serotoninreceptorer findes foruden i CNS også i mavetarmsystemet. Serotonin har endvidere betydning for blodpladers koaguleringsevne. Dette er et opmærksomhedspunkt ved NSAID-behandling da der herved kan øget risiko for ulcus ved kombination med især SSRI [1].

Serotonin menes at indvirke på vores affektive tilstand, og mange antidepressivas virkning er netop med henblik på at skabe en optimal balance i serotonin-moduleringen i CNS, således at humøret og sindstilstanden kan være i et positivt leje. I psykofarmakologisk sammenhæng er følgende serotonin-receptorer interessante. Det drejer sig særligt om 5HT1A, 5HT2A, 5HT2C og 5HT7 [2]. Lægemidler, der virker på disse receptorer, kan både have en partiel agonistisk effekt (regulerende) eller en antagonistisk (blokerende) effekt. Præparatgruppernes virkning herpå er forskellig, og dertil kommer også, at sitet for serotonin-genoptagelse, benævnes også som 5HT-transporteren eller SERT, er interessant, når man taler behandling med antidepressiva [3].

Lægemidler med virkning på serotoninsystemet

SSRI’er (selektive serotonin genoptagelses hæmmere) er netop udviklet til at sikre en bedre udnyttelse af serotonin i synapsekløften. SNRI’er har samme hæmmende virkning på genoptagelse af serotonin, men derudover også påvirkning på noradrenalin.
De øvrige grupper af antidepressiva har andre og forskellige påvirkninger på det serotonerge system.

Vortioxetin har den samme genoptagelseshæmning af serotonin som øvrige SSRI, men derudover også et spænd af påvirkning på andre 5HT-receptorer.
Den (teoretiske) betydningen af disse påvirkninger er [4]:

• Antagonisme på 5HT3 -> øgning af noradrenerg, kolinerg og glutaminerg aktivitet og dermed antidepressiv og prokognitiv effekt. Herudover antiemetisk virkning, hvilket kan afhjælpe disse bivirkninger, som kan relateres til genoptagelseshæmningen af serotonin.
• Antagonisme på 5HT7 -> bidrager til den antidepressive samt prokognitive virkning samt bedring i den circadiane funktion og dermed påvirkning på døgnrytmeregulering. Dette medvirker til at reducere bivirkninger som insomni (som igen hænger sammen med SERT-påvirkningen).
• Partiel agonisme på 5HT1B -> øgning af serotonin, acetylcholin og histamin-frigørelse
• Antagonisme på 5HT1D -> øger frigørelsen af serotonin og dermed frigørelse af andre prokognitive neurotransmittere og dermed øget prokognitiv virkning.
• Agonistisk virkning på 5HT1A -> præsynaptisk fører det til øget serotonerg aktivitet og dermed øget antidepressiv virkning. Postsynaptisk synes denne påvirkning at kunne være med til at reducere seksuelle bivirkninger stammende fra genoptagelseshæmning af serotonin.

Mirtazapin har også blokerende virkning på 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, hvor 5HT2C-blokade fører til øgning af noradrenalin og dopamin i de frontale nervebaner, hvilket også er en af virkningsmåderne bag mirtazapins antidepressive effekt. Mirtazapin øger også frigørelsen af serotonin, men dette sekundært via blokering af alfa2-adrenerge receptorer på serotonin-neuroner [4].

Gruppen af TCA har forskellig påvirkning på serotonin-transporteren og på øvrige receptorer, som kan virke fremmende på serotonin-frigørelse [4].

Agomelatin har en blokerende virkning på 5HT2C, men denne virkning har nærmere en involvering ift. den circadiane rytme og den vej igennem antidepressiv virkning. Agomelatin har ingen indflydelse på frigørelse af ektracellulær serotonin [4].

Ift. antipsykotika er serotonin også interessant. Særligt ift. 5HT2A-antagonisme, da det er denne virkning, som skelner andengenerations antipsykotika fra førstegenerations antipsykotika. Mekanismen bag 5HT2A-antagonisme er netop det, som fører til mindsket risiko for ekstrapyramidele symptomer. Det er også påvirkningen herpå som man mener hænger sammen med forbedring af de negative symptomer, som også er kendetegnende for andengenerations antipsykotika [3].
Forskellige antipsykotika har endvidere affinitet i varierende grad, og nogle også til andre serotonin-receptorer.

Serotonergt syndrom/serotoninsyndrom

Serotonergt syndrom er en tilstand, som kan opstå hos personer, som udsættes for en stor og pludselig frigørelse/tilstedeværelse af serotonin i CNS. Tilstanden indtræder hurtigt, i løbet af få timer, og aftager også, når den/de udslagsgivende præparater seponeres [6].

Tilstanden kommer af en for høj tilstedeværelse af serotonin. Dette kan være pga. øget frigørelse af serotonin, fx tillæg af andet serotonergt virkende lægemiddel og hertil kan nævnes, at præparater, som benyttes pn., som fx triptaner eller tramadol, vil være mere tilbøjelige til at give en pludselig stigning end præparater, som tages fast og er trappet op. Misbrug af centralstimulerende, illegale stoffer, fx kokain, MDMA m.fl. kan også enten alene eller hos patienter, som fx er i antidepressivbehandling forinden, føre til serotonergt syndrom.

Tilstanden kan også optræde, hvis serotonin ikke kan nedbrydes i vanligt tempo. Her er MAO-hæmmere, særligt MAO-A-hæmmere, som benyttes ved depression, en stor risiko, da deres virkning netop beror på at hæmme nedbrydningen af monoaminerne, herunder serotonin [4,5].

Derudover er der også andre lægemidler, som kan påvirke på serotonin-niveauet bl.a. lithium. I psykofarmakologisk sammenhæng er naturlægemidlet perikon også serotonergt virkende og kan udgøre en risiko for interaktioner, da dette præparat kan købes i håndkøb.

Opioiders rolle i denne sammenhæng er ikke afklaret, men præparater som tramadol vides med sikkerhed at øge risikoen for serotonergt syndrom, pga. den neuronale genoptagelse af noradrenalin, og serotonin hæmmes. Triptaner, som benyttes ved migræneanfald er serotoninagonister og dermed en direkte påvirkning på serotoninniveauet [5].

Symptomerne er en autonom dysfunktion med ukontrollerede neuromuskulære symptomer, som fx tremor eller kramper og ændret mental tilstand med konfusion, uro og agitation (hypomani). Forhøjet temperatur er en af kernesymptomerne, og puls samt blodtryk kan være påvirket. Graden af alvorligheden kan svinge fra mild til livstruende. En algoritme (Hunterkriterierne) kan benyttes til at stille diagnosen, således at vigtige tiltag kan iværksættes for at forhindre en letal udvikling hos patienten [6].

I forbindelse med medicingennemgange og når vi får spørgsmål til vores rådgivning, hvor vi støder på en patient, der er i behandling med flere serotonerge præparater, gør vi opmærksom på, at risikoen kan være tilstede. Bivirkningen kan optræde, hvis patienter behandles med meget høje doser af præprater, som kan frigive serotonin, eller samtidig behandling med flere præparater, som frigiver serotonin, eller hvis der pludselig er en ekstra påvirkning/hurtig dosisøgning fra et præparat, som også frigiver serotonin.

Kilder

1. The Maudsley. Prescribing Guidelines in Psychiatry. Tayler D.M., Barnes T.R.E., Young A.H. 14th edition. 2021
2. Practical Psychopharmacology. Goldberg J.F., Stahl S.M. 2021
3. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Stahl S.M, 4th edition 2013
4. Presciber’s Guide. Stahl S.M., 6th edition 2017
5. pro.medicin.dk – information om medicin
6. Serotoninsyndrom. Videbech P. Ugeskrift for læger Serotoninsyndrom | Ugeskriftet.dk