Skip til primært indhold

Lithium - en anden vinkel

Lithium udvikling, fun-facts og serummonitorering.

Lithiums udvikling - kort fortalt

Lithium er et grundstof og adskiller sig på den måde fra andre psykofarmaka. Det forekommer naturligt, bundet i bjergarter og som salt i vandet på kloden.

Det blev første gang opdaget i Sverige i 1817 af Johann August Arfvedson, men det var først et par år senere det lykkedes William Thomas Brande og Sir Humphry Davy at isolere lithium.

Allerede i 1800-tallet er lithium som lægemiddel beskrevet bl.a. af brødrene Lange (Carl og Fritz), men det var først efter, at den australske psykiater John Cade undersøgte virkningen hos sine patienter i 1949, at den gavnlige effekt blev kendt ovenpå publicerede resultater. Historien lyder dog, at resultaterne ikke blev vidt kendt, og det var kun fordi professor Erik Strömgren fandt interesse for emnet, at lithium blev yderligere undersøgt. 5 år senere, på opfordring af professoren, (gen)optog Mogens Schou, forsøgsvis at behandle patienter med bipolar lidelse med lithium. De positive resultater herfra blev publiceret i 1954 i artiklen ”The treatment of manic psychosis by the administration of lithium salts*”, og herefter blev anvendelsen udbredt.
Udbredelsen i bl.a. USA var dog ikke uden forhindringer. Bl.a. var nyrepåvirkning en hindring for godkendelsen i USA og det var også først i 1971, at lithium blev godkendt af FDA (Food & Drug Administration) efter, at et terapeutisk dosisreferenceinterval var blevet besluttet.

* Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 17, 250-60.
(Afsnittet bygger på [kilderne 1-3])

Lithium som medicin

De kemiske lithium-forbindelser, som benyttes til behandling i psykiatrien, er lithiumcitrat (Li3C6H5O7) og lithiumcarbonat (Li2CO3). Begge er et salt, og begge er relativt små molekyler sammenholdt med meget anden medicin, hvor molekylet er væsentlig større. Eksempelvis quetiapin, som kemisk består af 21 kulstofatomer (C21H25N3O2S).

Fun facts om lithium

  • Lithium er det 3. grundstof i det periodiske system og er et alkalimetal.
  • Vægtfylden er tilsvarende det for fyrretræ og dermed et ret let alkalimetal.
  • Alkalimetaller er bløde metaller (det er muligt med en kniv at skære et stykke af).
  • Lithium anvendes i en lang række produktioner i industrien bl.a. i keramik og glas (for at mindske porøsiteten/øge viskositeten), i sammensmeltning med andre metaller pga. den lave vægt samt i batterier.
  • Mange har nok måske hørt, at der oprindeligt var kokain i Coca Cola, men måske ikke så mange har hørt om en lignende anvendelse af lithium i 7UP. Lithium var tilsat den oprindelig udgave af 7UP (Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda) og markedsført som et håndkøbsmiddel mod tømmermænd. [4,5]
  • Der eksisterer forskellige skrøner, mere eller mindre underbyggede, omkring at et forhøjet lithiumindhold i drikkevandet i bestemte områder var associeret med mindre forekomst af selvmord pga. den stemningsstabiliserende effekt [10]. Uanset sandfærdigheden i dette er lithium et særdeles vigtig præparat til behandling i psykiatrien.
  • Netop sammensætningen af lithium med hhv. citrat og carbonat gør, at det er let opløseligt i vand. Rent lithium derimod er særdeles reaktiv med vand, ligesom de øvrige alkalimetaller i samme hovedgruppe. (Hvem husker ikke kemitimerne i folkeskolen hvor et stykke ren natrium, bliver puttet i vand med en betydelig eksplosiv reaktion).

Lithiums virkning

Teorierne er komplekse, både at læse og forstå, men særdeles også at forklare, derfor bringer vi herunder kun en kort opsamling af dem.

Hvordan lithium virker ift. psykiatrisk lidelse er endnu ikke fuldt ud klarlagt. Man mener, at en af måderne hvorpå lithium kan udøve sin effekt er på den grå substans flere steder i hjernen. Dette ved at udøve en profylaktisk og neurobeskyttende effekt. Den kliniske effekt af dette er dog fortsat ukendt [6].

Herudover er der teorier om, at lithium medvirker til/påvirker moduleringen af neurotansmissionen både på dopaminreceptorer, men også på de receptorer hvor GABA hhv. glutamat har effekt. GABA og glutamat har hhv. inhibitoriske og eksitatoriske neurotransmittere, og regulering herpå er formentlig det, som er baggrunden for hhv. antidepressiv og antimanisk effekt. Påvirkningen på dopamin menes at hænge sammen med den øgede dopaminneurotransmission ved psykoser (/manier), og ved at hæmme dopamintransmissionen mindskes risikoen for manier[6].

Samtidig er der formentlig en påvirkning på cellulært plan pga. lithium. Det drejer sig om påvirkning på forskellige enzymer, som er involveret i intracellulære processer fx synteser og gentransskription, som menes også kunne være relateret til psykisk sygdom[6].

Behandling med lithium

Lithium finder særlig anvendelse som stemningsstabiliserende behandling bl.a. ved bipolar lidelse, hvor det er førstevalg. Lithium udøver sin effekt, som navnet for lægemiddelgruppen også siger, ved at gøre stemningsudsvingene mindre, både det (hypo)maniske og det depressive udsving. Lithium er også indiceret som tillægsbehandling ved svær depression.

Der er særlige parametre, som skal monitoreres ifm. lithiumbehandling. I retningslinjen”Lithium - særlige forholdsregler ved opstart og behandling” [7] angives det at der før opstart skal tages ”lithium-prøver”, samt måles EKG, blodtryk og vægt.

Jf. instruks på infonettet Region SydDanmark - D4InfoNet står der at: ”Ved profylaktisk behandling samt behandling af moderat mani, begyndes med lav dosis fx 1-2 tabletter daglig. Ved akut mani, kan der gives højere dosis fx op til fire tabletter.”[7]

Lithium dosering

Lithium findes som nævnt i to formuleringer på det danske marked [9]. Nogle af deres egenskaber er herunder opstillet:

  • Lithiumcitrat (Litarex) indeholder 6 mmol lithium, depottablet (ved matrix-formulering), Tmax 6-8 timer fordi lithium frigives over 4-5 timer.
  • Lithiumcarbonat (Lithiumkarbonat) indeholder 8,1 mmol lithium, tabletten er med delekærv, Tmax 2-4 timer.

For begge præparater gælder, at der er ligefrem proportionalitet mellem indgivet dosis og serumkoncentration. Halveringstiden for lithium er 20-30 timer, så patienten vil uanset valg af lithiumformulering være døgndækket [9].

Der er ikke noget entydigt svar på, om der er kliniske forskelle de to præparater imellem. Depottabletter giver færre svingninger i koncentrationen i forhold til almindelig tabletter, men det er uklart, hvorvidt dette har klinisk betydning.

Især i starten af behandlingen kan lithium indtages i forbindelse med et måltid for at mindske eventuelle gastro-intestinale gener.

Serum lithium

Lithium skal doseres iht. den enkelte patient og dennes se-lithium /plasmakoncentration. Efter indtagelse af lithium indtræder steady state efter 5-7 dage. I indstillingsperioden er det derfor hensigtsmæssigt, at se-lithium måles ugentlig mhp. stillingtagen til eventuel yderligere dosisjustering, indtil plasmaniveauet er som ønsket. Blodprøver skal altid tages som en dalværdi, hvilket vil sige 12 timer efter sidste indgift af lithium. Når lithiumdosis er indstillet skal denne følges ved serum-monitorering hver 3.-6. måned. Afhængig af patientens psykiske tilstand er følgende plasmakoncentrationer anbefalet som mål [7].

Lidelse Vejledende plasmakoncentration
Vedligeholdelsesbehandling bipolar lidelse 0,5-0,8 mmol/L
Akut mani 0,8-1,2 mmol/L
Akut depression ved bipolar lidelse 0,6-1,2 mmol/L
Tillæg ved unipolar depression (specialistopgave) 0,5-0,8 mmol/L

Herudover skal der årligt tages blodprøvepakken ”lithium-prøver” samt måles EKG.

Lithium forgiftning

Baggrunden for serummonitorering hænger som tidligere nævnt sammen med at lithium har et snævert terapeutisk indeks. Det terapeutiske indeks er et interval, hvori serumkoncentrationen forventes at give terapeutisk effekt. Over øvre grænse er der risiko for forgiftning.

I Region Syddanmarks analysefortegnelse [8] er det terapeutiske interval angivet til 0,5-0,9 mmol/L (med enkelte patienter/aldersgrupper som kan falde udenfor (0,3 mmol/L eller op til 1,0 mmol/L)).
De begyndende tegn på forgiftning kan vise sig som:

  • sløvhed/søvnighed
  • rysten af underkæben
  • lette muskelkramper
  • nedsat koncentrationsevne
  • utydelig tale
  • muskelsvaghed
  • kvalme og opkastninger
  • tunghed i lemmerne
  • mavekneb
  • usikker gang
  • kraftig håndrysten
  • diarre

Analysefortegnelsen skriver herom også at: ”Lithium er også nyretoksisk, således at nedsat lithiumclearance vil virke selvforstærkende. Dehydrering og natriummangel virker reducerende på lithium-clearance. Lithium-intoksikation behandles med hæmodialyse til koncentrationen er under 1.0 mmol/l.”[8]

Kilder:

[1] Per Vestergaard, Mogens Schou og litium, mogens-schou.pdf (dpsnet.dk)

[2] STATUSARTIKEL Professor Raben Rosenberg, Mogens Schou (1918-2005): litiumbehandling UGESKR LÆGER 169/35 | 27. AUGUST 2007 artikel_4460.pdf (ugeskriftet.dk)

[3] Behandling opfundet i et træskur har revolutioneret psykiatrien (videnskab.dk)

[4] When 7-Up was created in 1929 it contained lithium, a mood-stabilizing drug (thevintagenews.com)

[5] 7 Up: Originally an Antidepressant | Office for Science and Society - McGill University Originally an Antidepressant

[6] Flavio Guzman. Lithium's Mechanism of Action: An Illustrated Review - Psychopharmacology Institute

[7] ”Lithium - særlige forholdsregler ved opstart og behandling”, dokument ID 752083 Region SydDanmark - D4InfoNet

[8] Region Syddanmarks analysefortegnelse, Blodprøver og Biokemi, Odense Universitets Hospital, KBF

[9] Produktresume for Litarex og Lithiumkarbonat

[10] Lithium i drikkevand forebygger selvmord Artikel fra dr.dk

APPFWU02V